Perilipina-1

Se considera que las perilipinas tienen su origen en un gen ancestral común que, durante la primera y segunda duplicación del genoma de los vertebrados, dio lugar a seis tipos de genes PLIN. ^{[ 9 ]}

La perilipina-1 humana está compuesta por 522 aminoácidos , que suman una masa molecular de 55.990 kDa. Presenta un número estimado de 15 sitios de fosforilación (residuos 81, 85, 126, 130, 132, 137, 174, 299, 301, 382, ​​384, 408, 436, 497, 499 y 522) ^{[ 11 ]} de los cuales 3 -los que están en negrita- se han sugerido como relevantes para la lipólisis estimulada a través de la fosforilación de PKA - corresponden respectivamente a los sitios de fosforilación de PKA 1, 5 y 6. ^{[ 12 ]} Se puede encontrar un sesgo composicional de ácido glutámico entre los residuos 307 y 316. ^{[ 13 ]} Se ha sugerido que su estructura secundaria está conformada exclusivamente por hélices α parcialmente hidrofóbicas , ^{[ 10 ]} así como por las respectivas espirales y curvaturas.

Mientras que la perilipina-1 está codificada por un solo gen, los procesos alternativos de empalme de ARNm pueden dar lugar a tres isoformas proteicas (Perilipina A, B y C). Tanto la Perilipina A como la B presentan regiones N-terminales comunes, diferenciándose en las C-terminales. ^{[ 14 ]} Concretamente, a partir del N-terminal de la Perilipina-1, se puede encontrar un dominio PAT —característico de su familia de proteínas—, seguido de una secuencia repetida también característica de 13 residuos que forman hélices anfipáticas con un papel activo en la unión de membranas ^{[ 15 ]} y un haz de 4 hélices antes del carbono C-terminal. ^{[ 16 ]} En la Perilipina A, la naturaleza lipofílica está conferida por los aminoácidos ligeramente hidrofóbicos concentrados en el 25% central de la secuencia , región que ancla la proteína al núcleo de la gota lipídica. ^{[ 17 ]}

Las serinas que ocupan las posiciones 81, 222, 276, 433, 492 y 517 actúan como sitios de fosforilación —numerados del 1 al 6— para la PKA, ^{[ 18 ]} así como varias otras treoninas y serinas que suman 27 sitios de fosforilación. ^{[ 19 ]}

Específicamente, en estado basal, la perilipina A permite un bajo nivel de lipólisis basal ^{[ 26 ]} al reducir el acceso de las lipasas citosólicas al triacilglicerol almacenado en las gotas lipídicas. ^{[ 23 ]} Se encuentra en su superficie formando un complejo con CGI-58, el coactivador de ATGL. Es posible que ATGL también esté presente en este complejo, pero se encuentra inactiva. ^{[ 27 ]}

En condiciones de estimulación lipolítica, la PKA se activa y fosforila hasta 6 residuos de serina en la perilipina A (Ser81, 222, 276, 433, 492 y 517) y 2 en la HSL (Ser659 y 660). ^{[ 27 ]} Aunque la PKA también fosforila la HSL, lo que puede aumentar su actividad, el aumento de más de 50 veces en la movilización de grasa (desencadenada por la epinefrina ) se debe principalmente a la fosforilación de la perilipina .

Luego, la HSL fosforilada se transloca a la superficie de la LD y se asocia con la perilipina A y la proteína de unión a ácidos grasos del adipocito (AFABP). ^{[ 27 ]} En consecuencia, la HSL obtiene acceso a los triacilglicerol (TAG) y diacilglicerol (DAG), sustratos en las LD. Además, CGI-58 se separa de la capa externa de la LD, lo que conduce a una redistribución de ATGL. ^{[ 23 ]} En particular, ATGL interactúa con la perilipina A a través de la Ser517 fosforilada. ^{[ 27 ]}

Como resultado, la fosforilación de PKA implica una colocalización enriquecida de HLS y ATGL que facilita la lipólisis máxima por parte de las dos lipasas. ^{[ 23 ]}

La expresión de perilipina está elevada en animales y humanos obesos . Los polimorfismos en el gen de la perilipina humana (PLIN) se han asociado con variaciones en la regulación del peso corporal y pueden tener una influencia genética en el riesgo de obesidad en humanos. ^{[ 28 ]}

Esta proteína puede ser modificada por grupos de acetilglucosamina unidos a O ( O-GlNac ), y la enzima que interviene es la O-GlcNAc transferasa (OGT). Una abundancia de OGT obstruye la lipólisis y favorece la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina sistémica. Algunos estudios también sugieren que una sobreexpresión de la señalización de O-GlcNAc en el tejido adiposo es una expresión molecular de la obesidad y la diabetes en humanos. ^{[ 29 ]}

Los ratones deficientes en perilipina comen más que los ratones de tipo salvaje , pero acumulan un tercio menos de grasa que estos últimos con la misma dieta; además, son más delgados y tienen mayor masa muscular magra. ^{[ 30 ]} Los ratones deficientes en perilipina también presentan una mayor producción de leptina y una mayor tendencia a desarrollar resistencia a la insulina que los ratones de tipo salvaje. Si bien presentan menor masa grasa y mayor resistencia a la insulina, no muestran signos de un fenotipo lipodistrófico completo . ^{[ 31 ]}

En humanos, los estudios sugieren que una deficiencia de PLIN1 causa síndromes lipodistróficos, ^{[ 32 ]} que impiden la acumulación óptima de triglicéridos en los adipocitos, lo que resulta en una deposición anormal de lípidos en tejidos como el músculo esquelético y el hígado. El almacenamiento de lípidos en el hígado conduce a resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia . Los pacientes afectados se caracterizan por una grasa subcutánea con adipocitos más pequeños de lo normal, infiltración de macrófagos y fibrosis .

Estos hallazgos confirman una nueva forma primaria de lipodistrofia hereditaria y destacan las graves consecuencias metabólicas de un defecto en la formación de gotas lipídicas en el tejido adiposo.

En particular, las variantes 13041A>G y 14995A>T se han asociado con un mayor riesgo de obesidad en mujeres, y la variante 11482G>A se ha asociado con una menor expresión de perilipina y una mayor lipólisis en mujeres. ^{[ 33 ] [ 34 ]}