Tolerancia periférica

Los Tregs son los mediadores centrales de la inmunosupresión y desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la tolerancia periférica. El regulador maestro del fenotipo y la función de los Tregs es Foxp3 . Los Tregs naturales (nTregs) se generan en el timo durante la selección negativa . El TCR de los nTregs muestra una alta afinidad por los péptidos propios. Los Tregs inducidos (iTreg) se desarrollan a partir de células T auxiliares vírgenes convencionales después del reconocimiento de antígenos en presencia de TGF-β e IL-2 . Los iTregs se enriquecen en el intestino para establecer tolerancia a la microbiota comensal y a los antígenos alimentarios inocuos. ^{[ 11 ]} Independientemente de su origen, una vez presentes, los Tregs utilizan varios mecanismos diferentes para suprimir las reacciones autoinmunes. Estos incluyen el agotamiento de IL-2 del entorno, la secreción de citocinas antiinflamatorias IL-10 , TGF-β e IL-35 , ^{[ 12 ]} y la inducción de apoptosis de las células efectoras. CTLA-4 es una molécula de superficie presente en los Tregs que puede prevenir la coestimulación de las células T mediada por CD28 después del reconocimiento del antígeno TCR. ^{[ 7 ]}

Las células dendríticas (CD) son una población celular importante responsable del inicio de la respuesta inmune adaptativa. Presentan péptidos cortos en MHCII , que son reconocidos por TCR específicos. Después de encontrar un antígeno con patrones moleculares asociados a peligro o patógenos de reconocimiento , las CD comienzan la secreción de citocinas proinflamatorias, expresan moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 y migran a los ganglios linfáticos para activar las células T vírgenes. ^{[ 1 ]} Sin embargo, las CD inmaduras (iCD) son capaces de inducir tolerancia tanto de CD4 como de CD8 . El potencial inmunogénico de las iCD es débil, debido a la baja expresión de moléculas coestimuladoras y un nivel modesto de MHCII. Las iCD realizan endocitosis y fagocitosis de antígenos extraños y células apoptóticas, que ocurre fisiológicamente en los tejidos periféricos. Las iCD cargadas de antígeno migran a los ganglios linfáticos, secretan IL-10, TGF-β y presentan el antígeno a las células T vírgenes sin coestimulación . Si la célula T reconoce el antígeno, se convierte en un estado anérgico, se agota o se transforma en Treg. ^{[ 13 ]} Las iDC son inductoras de Treg más potentes que las DC residentes en los ganglios linfáticos. ^{[ 8 ]} BTLA es una molécula crucial para la conversión de Treg mediada por DC. ^{[ 14 ]} Las DC tolerogénicas expresan FasL y TRAIL para inducir directamente la apoptosis de las células T respondedoras. También producen indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) para prevenir la proliferación de células T. El ácido retinoico también se secreta para apoyar la diferenciación de iTreg. ^{[ 15 ]} Sin embargo, al madurar (por ejemplo, durante la infección), las DC pierden en gran medida sus capacidades tolerogénicas. ^{[ 13 ]}

Además de las células dendríticas, se identificaron poblaciones celulares adicionales capaces de inducir tolerancia de células T antígeno-específicas. Estas son principalmente las células estromales de los ganglios linfáticos (LNSC). Las LNSC se dividen generalmente en varias subpoblaciones según la expresión de los marcadores de superficie gp38 ( PDPN ) y CD31 . ^{[ 16 ]} Entre ellas, solo las células reticulares fibroblásticas y las células endoteliales linfáticas (LEC) demostraron desempeñar un papel en la tolerancia periférica. Ambas poblaciones son capaces de inducir tolerancia de células T CD8 mediante la presentación de antígenos endógenos en moléculas MHCI . ^{[ 17 ] [ 18 ]} Las LNSC carecen de expresión del regulador autoinmune , y la producción de autoantígenos depende del factor de transcripción Deaf1 . Las LEC expresan PD-L1 para interactuar con PD-1 en las células T CD8 y restringir la autorreactividad. ^{[ 19 ]} Las LNSC pueden impulsar la tolerancia de las células T CD4 mediante la presentación de los complejos péptido-MHCII, que adquirieron de las DC. ^{[ 20 ]} Por otro lado, las LEC pueden servir como reservorio de autoantígenos y transportarlos a las DC para dirigir la presentación de autopéptido-MHCII a las células T CD4. En los ganglios linfáticos mesentéricos (mLN), las LNSC pueden inducir Tregs directamente mediante la secreción de TGF-β o indirectamente mediante la impronta de las DC residentes en los mLN. ^{[ 19 ]}

Cuando las células T vírgenes salen del timo , se encuentran en un estado de quiescencia. Esto significa que están en la fase G0, no proliferativa, del ciclo celular y tienen baja actividad metabólica, transcripcional y traduccional, pero aún conservan la capacidad de entrar en el ciclo celular. ^{[ 21 ]} La quiescencia puede prevenir la activación de las células T vírgenes después de la señalización tónica, lo que significa que las células T pueden activarse constitutivamente cuando no están en presencia de un ligando. ^{[ 22 ]} Después de la exposición al antígeno y la coestimulación, las células T vírgenes inician el proceso llamado salida de la quiescencia, que resulta en proliferación y diferenciación efectora. ^{[ 23 ]}

Las células vírgenes deben entrar y salir de un estado de quiescencia en el momento adecuado de su ciclo vital. Si las células T salen de la quiescencia prematuramente, se produce una falta de tolerancia a las células potencialmente autorreactivas. Las células T dependen de reguladores negativos para mantenerse en estado de quiescencia hasta que estén listas para salir; la disminución de la expresión de estos reguladores negativos aumenta la activación de las células T. La activación prematura y excesiva de las células T puede provocar respuestas posteriores perjudiciales y posiblemente desencadenar una respuesta autoinmune. ^{[ 24 ]}

Cuando las células salen de un estado de quiescencia, regulan positivamente las enzimas responsables de la producción de vías esenciales (ácidos nucleicos, proteínas, carbohidratos, etc.). ^{[ 24 ]} En esta etapa, la célula T entra en el ciclo celular y continúa siendo metabólicamente activa.

Cuando las células T autorreactivas escapan a la eliminación tímica, pueden entrar en un estado de ignorancia. ^{[ 25 ]} Las células T autorreactivas pueden no iniciar una respuesta inmune tras el reconocimiento de un autoantígeno. Estas células T no se clasifican como miembros disfuncionales de la respuesta inmune; más bien, son células vírgenes sin experiencia antigénica que permanecerán en circulación. ^{[ 26 ]} Estas células conservan la capacidad de activarse si se encuentran en presencia de los estímulos adecuados.

La ignorancia puede observarse en situaciones donde la concentración de antígeno no es lo suficientemente alta como para desencadenar la activación. El mecanismo intrínseco de ignorancia se produce cuando la afinidad del TCR por el antígeno es demasiado baja para provocar la activación de las células T. También existe un mecanismo extrínseco. Los antígenos, que generalmente se encuentran en bajas cantidades, no pueden estimular las células T de manera suficiente. ^{[ 1 ]} Además, existen barreras anatómicas que impiden la activación de estas células T. Estos mecanismos especializados que garantizan la ignorancia por parte del sistema inmunitario se han desarrollado en los denominados órganos inmunoprivilegiados . ^{[ 6 ]}

Las células T pueden superar la ignorancia mediante una señal suficiente de moléculas de señalización (citoquinas, infección, estímulos inflamatorios, etc.) e inducir una respuesta autoinmune. ^{[ 26 ]} En el contexto inflamatorio, las células T pueden anular la ignorancia e inducir una enfermedad autoinmune. ^{[ 5 ]}

La anergia es un estado de falta de respuesta funcional inducido por el reconocimiento de autoantígenos. ^{[ 27 ]} Las células T pueden volverse no respondedoras a los antígenos presentados si la célula T interactúa con una molécula MHC en una célula presentadora de antígeno (señal 1) sin la interacción de moléculas coestimuladoras (señal 2). Las moléculas coestimuladoras se regulan positivamente por las citocinas (señal 3) en el contexto de la inflamación aguda. Sin citocinas proinflamatorias, las moléculas coestimuladoras no se expresarán en la superficie de la célula presentadora de antígeno, por lo que se producirá anergia si existe una interacción MHC-TCR entre la célula T y la APC. ^{[ 6 ]} La estimulación del TCR conduce a la translocación de NFAT al núcleo. En ausencia de coestimulación, no hay señalización MAPK en las células T y la translocación del factor de transcripción AP-1 al núcleo se ve afectada. Este desequilibrio de factores de transcripción en las células T da como resultado la expresión de varios genes involucrados en la formación de un estado anérgico. ^{[ 28 ]}   Las células T anérgicas muestran una programación epigenética duradera que silencia la producción de citocinas efectoras. La anergia es reversible y las células T pueden recuperar su capacidad de respuesta funcional en ausencia del antígeno. ^{[ 5 ]}

Antes de su liberación a la periferia, las células T son sometidas a eliminación tímica si demuestran tener la capacidad de reaccionar contra lo propio. La eliminación periférica consiste en la eliminación de las células T potencialmente autorreactivas que escaparon a la eliminación tímica. ^{[ 29 ]}

Tras la respuesta de las células T a un antígeno deficiente en coestimulación, una pequeña población de células T desarrolla anergia y una gran proporción de células T se pierde rápidamente por apoptosis. Esta muerte celular puede estar mediada por BIM , un miembro intrínseco de la familia proapoptótica . El equilibrio entre BIM proapoptótico y el mediador antiapoptótico BCL-2 determina el destino final de la célula T tolerizada. ^{[ 5 ]}  También existen mecanismos extrínsecos de eliminación mediados por la actividad citotóxica de la interacción Fas /FasL o TRAIL/ TRAILR . ^{[ 15 ]} La muerte celular puede estar mediada por métodos intrínsecos o extrínsecos, como se ha mencionado. En la mayoría de los casos, se observa una regulación positiva de los marcadores de muerte o la presencia de proteínas Bcl-2, que son esenciales para facilitar la muerte celular programada. ^{[ 29 ]}