PfATP6

PfATP6 , también conocido como PfSERCA o PfATPase6, es un gen de ATPasa de calcio codificado por el parásito de la malaria Plasmodium falciparum . ^{[ 1 ]} Se cree que la proteína es una ATPasa de tipo P involucrada en el transporte de iones de calcio .

Se demostró que las mutaciones en PfATP6 identificadas en aislados de campo (como S769N) y en clones de laboratorio (como L263E) presentaban una sensibilidad reducida a la artemisinina, pero, por el contrario, eran más susceptibles a otros compuestos que actúan sobre las SERCA. ^{[ 2 ]} En un sistema de expresión de levadura que analizaba las mutaciones L263E, A623E, S769N y A623E/S769N, se demostró que estas mutaciones conllevaban un coste de aptitud en comparación con el tipo silvestre. ^{[ 3 ]}

Una investigación de 2003 indicó que PfATP6 es un objetivo de la artemisinina (un potente fármaco antipalúdico). ^{[ 4 ]} Se observó que mutaciones de un solo aminoácido en PfATP6 podían abolir la sensibilidad a los compuestos de artemisinina. ^{[ 5 ]} La evidencia provino de un sistema de ovocitos de Xenopus que describió interacciones específicas entre las artemisininas y PfATP6, así como de la SERCA de mamíferos mutada E255L y de parásitos en la Guayana Francesa con mutaciones en PfATP6 que los hacen menos susceptibles a la inhibición por arteméter. ^{[ 6 ]} Una evaluación independiente utilizando el sistema de ovocitos de Xenopus informó en 2016 que, si bien se podía detectar la proteína PfATP6, no se observó actividad. ^{[ 7 ]} En el trabajo independiente con ovocitos, la SERCA de mamíferos y su versión mutada E255L fueron activas, pero ambas fueron insensibles a la artemisinina, nuevamente en contraste con las afirmaciones originales. Los autores sugirieron que los resultados originales podrían haber sido afectados por señales de ATPasa bajas, pocas repeticiones experimentales y grandes desviaciones estándar. ^{[ 8 ]} La falta de inhibición de la artemisinina sobre la SERCA de mamíferos E255L coincidió con los resultados de extractos altamente purificados obtenidos después de la expresión heteróloga en células de levadura. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Más recientemente, la investigación ha respaldado el papel de PfATP6 en la terapia con artemisinina; la interacción directa de la artemisinina con PfATP6 se ​​observó además en 2016 en un cribado in vivo del parásito de la malaria con una molécula de fármaco marcada en dos estudios independientes; se identificaron 124 proteínas Pf separadas y >60 proteínas que se unieron a esta molécula. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Este trabajo fue corroborado en 2022 utilizando un ensayo funcional de células completas después de la expresión heteróloga de levadura e in vitro identificando PfATP6 como un socio de unión y capaz de inhibición funcional por compuestos de artemisinina. ^{[ 13 ]} El mismo sistema confirmó que la SERCA1 de mamíferos mutada (E255L) es más susceptible a la inhibición por artemisininas. Las concentraciones de calcio libre intraparasitario aumentan después de la exposición a una artemisinina. En 2022 se observó en neutrófilos murinos que las artemisininas estaban inhibiendo la migración de estas células. Una investigación posterior determinó que el mecanismo de las funciones de los neutrófilos se debe a la inhibición de la actividad de un homólogo de PfATP6, SERCA3. ^{[ 14 ]} Esta investigación respalda la hipótesis de la actividad de la artemisinina sobre las SERCA de la malaria.

Las mutaciones en PfATP6 no influyen en la menor susceptibilidad a la artemisinina observada en el sudeste asiático. Existe consenso en que PfATP6 es una diana validada para las artemisininas, y la SERCA3 de mamíferos, presente en los neutrófilos, ha surgido como una diana recientemente identificada.