Fagoptosis

La fagoptosis (muerte celular por fagocitosis) es un tipo de muerte celular causada por la fagocitosis (es decir, la ingesta) de la célula por otra célula, y por lo tanto, esta forma de muerte celular se previene bloqueando la fagocitosis . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

La fagocitosis de una célula que de otro modo sería viable puede ocurrir porque la célula es reconocida como estresada, activada, senescente, dañada, patógena o extraña, o porque es reconocida erróneamente. Las células son fagocitadas como resultado de: i) la expresión de señales de "cómeme" en su superficie, ii) la pérdida de señales de "no me comas" y/o iii) la unión de opsoninas . Es evidente que las células que de otro modo serían viables pueden exponer/unir dichas señales que promueven la fagocitosis como resultado del estrés celular, la activación o la senescencia. La fagoptosis es probablemente la forma más común de muerte celular en el cuerpo, ya que es responsable del recambio de eritrocitos . Y existe evidencia creciente de que media la muerte fisiológica de neutrófilos , células T , plaquetas y células madre , y por lo tanto regula la inflamación, la inmunidad, la coagulación y la neurogénesis . La fagoptosis es una forma importante de defensa del huésped contra patógenos y células cancerosas. Sin embargo, evidencia reciente indica que la fagoptosis excesiva puede matar células del huésped en condiciones inflamatorias, contribuyendo a condiciones hemofágicas y pérdida neuronal en el cerebro inflamado. ^{[ 1 ]}

La fagoptosis normalmente se produce cuando la célula expone en su superficie las llamadas señales de "cómeme", o cuando deja de exponer señales de "no me comas", o cuando se opsoniza , es decir, se une a proteínas solubles que la marcan para la fagocitosis. Por ejemplo, la fosfatidilserina es una señal de "cómeme" que, al exponerse en la superficie de una célula, activa a los fagocitos (células que ingieren otras células) para que la fagociten. La fosfatidilserina se encuentra normalmente en el interior de las células sanas, pero puede quedar expuesta en la superficie de células moribundas, activadas o estresadas. La fagocitosis de estas células requiere receptores específicos en el fagocito que reconozcan la fosfatidilserina directamente o las opsoninas unidas a ella, u otras señales de "cómeme", como la calreticulina . Las señales de "no me comas" incluyen CD47 , que, al expresarse en la superficie de una célula, inhibe la fagocitosis de dicha célula mediante la activación de los receptores SIRP-alfa en el fagocito. Las opsoninas son proteínas normalmente solubles que, al unirse a la superficie de una célula, inducen a los fagocitos a fagocitarla. Entre las opsoninas se incluyen Mfge8 , Gas6 , la proteína S , anticuerpos y los factores del complemento C1q y C3b . ^{[ 2 ]}

La fagoptosis tiene múltiples funciones, incluyendo la eliminación de células patógenas, envejecidas, dañadas, estresadas y activadas. Las células patógenas, como las bacterias, pueden ser opsonizadas por anticuerpos o factores del complemento, lo que permite su fagocitosis por macrófagos y neutrófilos. Se cree que los eritrocitos y neutrófilos envejecidos, así como las plaquetas, neutrófilos y linfocitos T activados, son fagocitados vivos por los macrófagos. ^{[ 1 ]}

Desarrollo. La fagoptosis elimina el exceso de células durante el desarrollo en el gusano C. elegans . ^{[ 3 ] [ 4 ]} Durante el desarrollo de los mamíferos, múltiples células experimentan senescencia celular programada y luego son fagocitadas por macrófagos. ^{[ 5 ]} Los macrófagos cerebrales ( microglía ) pueden regular el número de células precursoras neuronales en el cerebro en desarrollo fagocitando estos precursores que de otro modo serían viables y, por lo tanto, limitando la neurogénesis. ^{[ 6 ]}

Renovación de células sanguíneas. Los glóbulos rojos (eritrocitos) viven aproximadamente 4 meses en la sangre antes de ser fagocitados por los macrófagos. Los eritrocitos viejos no mueren, sino que muestran cambios en la superficie celular que permiten a los macrófagos reconocerlos como viejos o dañados, incluyendo la exposición de fosfatidilserina, la desialilación de glicoproteínas, la pérdida o cambio de conformación de la señal de "no me comas" CD47 y la exposición de nuevos antígenos que se unen a anticuerpos endógenos. ^{[ 7 ]} Los neutrófilos tienen un ritmo diario de entrada y salida de la sangre, impulsado por el "envejecimiento" de los neutrófilos en la circulación, lo que causa una disminución en la expresión de CD62L y un aumento en la expresión de CXCR4 , que dirige a los neutrófilos "envejecidos" a la médula ósea , donde son fagocitados por los macrófagos. ^{[ 8 ]} Sin embargo, todavía no está claro cómo o por qué los neutrófilos se renuevan a una tasa tan enorme. El reconocimiento del antígeno provoca la exposición de fosfatidilserina en las células T activadas, la cual es reconocida por Tim-4 en los macrófagos, induciendo la fagocitosis de las células T activadas y, por lo tanto, la fase de contracción de la respuesta adaptativa. ^{[ 9 ]}

Defensa del huésped contra patógenos. La fagocitosis de patógenos viables, como bacterias, puede ser mediada por neutrófilos, monocitos, macrófagos, microglía y células dendríticas, y es fundamental para la defensa del huésped contra patógenos. ^{[ 10 ]} Las células dendríticas pueden fagocitar neutrófilos viables y presentar antígenos derivados de bacterias o restos de células cancerosas previamente fagocitados por los neutrófilos. ^{[ 11 ]} Por lo tanto, la fagoptosis puede contribuir a la defensa del huésped de diversas maneras.

Defensa del huésped contra el cáncer. Se sabe desde hace tiempo que los animales se defienden del cáncer mediante la fagocitosis de células tumorales viables por macrófagos, mediada o independiente de anticuerpos. El reconocimiento de las células cancerosas viables para la fagocitosis puede basarse en la expresión de nuevos antígenos, marcadores de senescencia, fosfatidilserina o calreticulina. Más recientemente, se ha comprobado que la mayoría de las células cancerosas humanas sobreexpresan CD47 en su superficie para evitar ser fagocitadas, y que si se bloquea esta señalización de "no me comas", se pueden eliminar diversos tipos de cáncer del organismo. ^{[ 12 ]} Por lo tanto, parece que la fagocitosis es una defensa importante contra el cáncer, pero que las células tumorales pueden suprimirla, y bloquear esta supresión es una opción terapéutica atractiva.

Fagoptosis patológica de células sanguíneas. La hemofagocitosis es una condición clínica, presente en muchos trastornos infecciosos e inflamatorios, en la que los macrófagos activados han engullido células sanguíneas aparentemente viables, lo que resulta en una disminución del recuento de glóbulos blancos o rojos (citopenia). El IFN-γ (y posiblemente otras citocinas) parece impulsar la hemofagocitosis durante la infección al estimular directamente la fagoptosis de células sanguíneas por los macrófagos. ^{[ 13 ]} La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) se caracteriza por la fagocitosis excesiva de células madre hematopoyéticas (CMH) por macrófagos de la médula ósea, y se ha descubierto que esto resulta de la regulación negativa de la expresión de CD47 en las CMH, lo que permite a los macrófagos fagocitarlas vivas. ^{[ 14 ]}

Fagoptosis patológica en el cerebro. La fagocitosis microglial de neuronas estresadas pero viables ocurre en condiciones inflamatorias y puede contribuir a la pérdida neuronal en patologías cerebrales. ^{[ 2 ]}