PharmGKB

Las anotaciones de variantes son resúmenes que describen cómo un polimorfismo genético particular se asocia con una respuesta a un fármaco, según lo informado en una sola publicación. Ejemplos de respuestas a fármacos incluyen reacciones adversas a los fármacos , cambios en la eficacia del fármaco y alteraciones en la velocidad de metabolización del fármaco . Los curadores revisan la literatura pasada y presente y agregan cualquier estudio que contenga resultados relevantes para la farmacogenómica a la base de conocimiento a través de estas anotaciones de variantes. Las asociaciones variante-fármaco pueden ser negativas o positivas, y provienen de una amplia variedad de tipos de estudios, incluidos estudios de asociación de genoma completo , ensayos clínicos y estudios funcionales in vitro . Todas las anotaciones de variantes contienen una oración estandarizada, que permite comparar y contrastar fácilmente los resultados entre estudios en toda la base de conocimiento . Además de registrar la asociación fenotipo variante genética-fármaco, también se registran en la anotación parámetros clave del estudio, como el tamaño del estudio, la etnia de la población, los valores p y las frecuencias alélicas ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 8 ].}

Las anotaciones clínicas combinan todas las anotaciones de variantes que describen la misma asociación entre variante y fenotipo farmacológico, reuniéndolas en un único resumen escrito de dicha asociación. Las anotaciones clínicas constan de un texto resumen que describe la asociación de cada genotipo en comparación con otros genotipos. Debajo de este texto resumen, las anotaciones clínicas incluyen una lista de todas las anotaciones de variantes que respaldan esta asociación particular entre variante y fenotipo farmacológico. A cada anotación clínica se le asigna un nivel de evidencia, que indica el grado de confianza en la asociación. El nivel de evidencia de una anotación clínica se evalúa manualmente y se basa en criterios como el número de estudios que encuentran resultados positivos frente a negativos, los valores p y el tamaño de las muestras: ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 8 ]}

• Nivel 1A : Anotación clínica para una combinación de variante y fármaco en una guía de farmacogenómica (PGx) respaldada por CPIC o una sociedad médica, o implementada en un sitio de la Red de Investigación Farmacogenómica (PGRN) o en otro sistema de salud importante.
• Nivel 1B : Anotación clínica para una combinación de variante y fármaco donde la mayor parte de la evidencia muestra una asociación. La asociación debe replicarse en más de una cohorte con valores p significativos y, preferiblemente, tendrá un tamaño del efecto considerable.
• Nivel 2A : Anotación clínica para una combinación de variante y fármaco que califica para el nivel 2B, donde la variante se encuentra dentro de un farmacogen muy importante (VIP) según la definición de PharmGKB. Las variantes en el nivel 2A se encuentran en farmacogenes conocidos, por lo que es más probable que tengan relevancia funcional.
• Nivel 2B : Anotación clínica para una combinación de variante y fármaco con evidencia moderada de asociación. La asociación debe replicarse, pero puede haber algunos estudios que no muestren significación estadística y/o el tamaño del efecto puede ser pequeño.
• Nivel 3 : Anotación para una combinación variante-fármaco basada en un único hallazgo significativo (aún no replicado) o anotación para una combinación variante-fármaco evaluada en múltiples estudios pero que carece de evidencia clara de una asociación.
• Nivel 4 : Anotación basada únicamente en un informe de caso, estudio no significativo o evidencia de ensayo in vitro, molecular o funcional. ^{[ 3 ] [ 9 ]}

Los VIP son resúmenes de genes importantes involucrados en la respuesta a fármacos. Su objetivo es brindar a los usuarios una mejor comprensión de un gen relevante para la farmacogenética y consisten en información general sobre el gen, incluyendo cualquier asociación con enfermedades, y una revisión exhaustiva de su farmacogenética . Si bien los VIP están disponibles en el sitio web de PharmGKB en formato interactivo, también se publican habitualmente en la revista Pharmacogenetics and Genomics . ^{[ 1 ] [ 8 ]} Los VIP también proporcionan enlaces a resúmenes de variantes particularmente importantes dentro de ese gen; estos se conocen como resúmenes de variantes VIP. ^{[ 10 ]}

Las vías de PharmGKB son diagramas basados ​​en evidencia que detallan la farmacocinética (PK) o la farmacodinámica (PD) de un fármaco relevante para la farmacogenética (PGx), acompañados de texto que proporciona información general sobre el fármaco y una discusión de su PK , PD y PGx. Las vías se publican generalmente en la revista Pharmacogenetics and Genomics. ^{[ 1 ] [ 8 ]} Las vías se crean manualmente después de una extensa revisión bibliográfica, y las conexiones en los diagramas de vías están respaldadas por citas bibliográficas; estas citas de respaldo se pueden consultar en las versiones en línea de las vías. Además, la información contenida en cada diagrama de vía está disponible para su descarga en formatos TSV , BioPAX y GPML. ^{[ 1 ] [ 8 ]}

PharmGKB proporciona directrices de dosificación de fármacos basadas en PGx del CPIC, así como del Grupo de Trabajo de Farmacogenética (DWPG) de la Real Asociación Holandesa para el Avance de la Farmacia y de sociedades profesionales como el Colegio Americano de Reumatología . ^{[ 1 ]} Puede encontrar más información sobre el DPWG, sus objetivos y métodos en el sitio web de PharmGKB. ^{[ 11 ]}

PharmGKB recopila y anota información farmacogenómica (PGx) de las etiquetas de medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). ^{[ 1 ]} Las etiquetas de medicamentos aprobadas por la FDA con información PGx se obtienen de la página Tabla de biomarcadores farmacogenómicos en etiquetas de medicamentos de la FDA o son identificadas por los curadores. Las etiquetas de medicamentos aprobadas por la EMA (conocidas como Informes Públicos Europeos de Evaluación (EPAR)) se buscan manualmente utilizando los medicamentos de la tabla de biomarcadores de la FDA. PharmGKB etiqueta cada etiqueta de la FDA o la EMA con un nivel PGx basado en directrices creadas internamente:

• Pruebas genéticas requeridas : La etiqueta indica o implica que se debe realizar algún tipo de prueba genética , proteica o cromosómica , incluyendo pruebas genéticas , ensayos funcionales de proteínas, estudios citogenéticos , etc., antes de usar este medicamento. Este requisito puede aplicarse solo a un subconjunto específico de pacientes. PharmGKB considera que las etiquetas que indican que la variante es una indicación para el medicamento implican la necesidad de realizar una prueba. Si la etiqueta indica que se "debería" realizar una prueba, esto también se interpreta como un requisito.
• Pruebas genéticas recomendadas : La etiqueta indica o implica que se recomienda realizar algún tipo de prueba genética , proteica o cromosómica , incluyendo pruebas genéticas , ensayos funcionales de proteínas, estudios citogenéticos , etc., antes de usar este medicamento. Esta recomendación puede aplicarse únicamente a un subgrupo específico de pacientes. PharmGKB considera que las etiquetas que indican que se "debería considerar" realizar pruebas genéticas implican una recomendación de realizarlas.
• Farmacogenómica procesable : La etiqueta no menciona pruebas genéticas ni de otro tipo para detectar variantes genéticas , proteicas o cromosómicas , pero sí contiene información sobre cambios en la eficacia, la dosis o la toxicidad debidos a dichas variantes. La etiqueta puede mencionar contraindicaciones del medicamento en un subgrupo específico de pacientes, pero no exige ni recomienda pruebas genéticas , proteicas o cromosómicas .
• Farmacogenómica informativa : La etiqueta menciona que un gen o proteína está involucrado en el metabolismo o la farmacodinámica del fármaco, pero no hay información que sugiera que la variación en estos genes/proteínas conduzca a una respuesta diferente. ^{[ 15 ] [ 16 ]}