éter fenólico

En química, un éter fenólico (o éter aromático) es un compuesto orgánico derivado del fenol (C₆H₅OH ₎ , donde el grupo hidroxilo (-OH) se sustituye por un grupo alcoxi (-OR). Generalmente, los éteres fenólicos se sintetizan mediante la _{condensación} de fenol y un alcohol orgánico ; sin embargo, otras reacciones conocidas relacionadas con la síntesis de éteres también pueden aplicarse a los éteres fenólicos. El anisol ( _{C₆H₅OCH₃ ) es el éter fenólico más simple} y es un precursor versátil para perfumes y productos farmacéuticos. ^{[ 1 ]} _La vainillina y la etilvainillina son derivados del éter fenólico comúnmente utilizados en aromatizantes y fragancias de vainilla, mientras que el éter difenílico se usa comúnmente como fragancia sintética de geranio. ^{[ 2 ] [ 1 ]} Los éteres de fenol forman parte de la estructura química de diversos medicamentos, entre ellos la quinina , un fármaco antipalúdico, y el dextrometorfano , un supresor de la tos de venta libre.

Los éteres de fenol siguen la misma nomenclatura que los éteres comunes; estos últimos tienen la estructura RO-R', pero los éteres de fenol requieren que uno de los sustituyentes sea un grupo fenilo (abreviado Ph), lo que indica una estructura general simple de Ph-O-R'. Por consiguiente, la nomenclatura IUPAC de los éteres de fenol suele adoptar la forma de "alcoxibenceno" o "fenoxialcano", donde el alcano es algún tipo de sustituyente hidrocarbonado.

La preferencia por el anillo de benceno en la nomenclatura depende de si el alcano tiene más o menos átomos de carbono que el propio anillo de benceno. El anisol se conoce formalmente como metoxibenceno y se forma mediante la condensación de metanol (CH₃OH ₎ y fenol; debido a que el grupo metilo unido al oxígeno etéreo es más pequeño que el anillo aromático de benceno, este último tiene prioridad al nombrar la molécula. Sin embargo, el 1-fenoxioctano tiene un sustituyente octano, que posee un mayor número de átomos de carbono que un anillo de benceno.

Cuando hay sustituyentes en los anillos aromáticos, se debe seguir la nomenclatura estándar de la IUPAC al nombrar los compuestos aromáticos.

Los éteres de fenol, al igual que los éteres comunes, son menos hidrófilos que sus precursores, los fenoles y los alcoholes, los cuales pueden donar y aceptar enlaces de hidrógeno. Sin embargo, los éteres de fenol aún pueden aceptar enlaces de hidrógeno a través del oxígeno etéreo, lo que les confiere una ligera solubilidad en disolventes polares. No obstante, la presencia del anillo aromático reduce su solubilidad en disolventes polares como el agua y el etanol. El éter dietílico tiene una solubilidad en agua mayor, de 8 g por 100 mL, frente al éter difenilo, cuya solubilidad es de 0,002 g por 100 mL. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

La presencia del anillo aromático también atrae electrones del oxígeno etéreo, lo que dificulta significativamente la hidrólisis de un éter fenólico en comparación con la de un éter alquílico. El oxígeno etéreo debe ser significativamente nucleofílico para que el éter pueda sufrir hidrólisis catalizada por ácido.

Los éteres de fenol se pueden sintetizar mediante una condensación catalizada por ácido de fenoles y un alcohol. Los fenoles incluyen el fenol mismo, los bencenodioles, los polifenoles y otras moléculas derivadas del fenol.

Sin embargo, esta síntesis conlleva el riesgo de autocondensación del alcohol (por ejemplo, el etanol se autocondensa para formar éter dietílico). Una reacción más común y de mayor rendimiento es la síntesis de éter de Williamson , donde un fenol se convierte mediante una base fuerte en el ion fenoxido , que posteriormente puede reaccionar con un haluro de alquilo mediante sustitución nucleofílica para formar el éter de fenol deseado. Los haluros de alquilo primarios funcionan mejor, ya que los haluros de alquilo secundarios y terciarios prefieren el producto de eliminación E2 . ^{[ 5 ]} Esta síntesis de éter elimina el riesgo de autocondensación y los rendimientos pueden alcanzar hasta el 95 % en el laboratorio.

Los bis-aril éteres (como el difenil éter) no pueden sintetizarse mediante la síntesis de éteres de Williamson, ya que los haluros de arilo no pueden experimentar sustitución nucleofílica. Por lo tanto, se puede emplear una condensación de Ullmann : un haluro de arilo puede reaccionar con fenol (o sus derivados) para formar un bis-aril éter en presencia de un catalizador a base de cobre, como el óxido de cobre(II) . ^{[ 6 ]}

Los éteres de fenol se utilizan a menudo en el diseño farmacéutico como un sustituyente que actúa como aceptor de enlaces de hidrógeno pero no como donador de enlaces de hidrógeno; esto permite que muchos medicamentos orales sigan la regla de los cinco de Lipinski . ^{[ 7 ]} Al reemplazar el hidrógeno ácido del fenol con el de un grupo alquilo, la toxicidad de los fenoles también se reduce; la LD50 del fenol en ratas cuando se administra por vía oral es de 317 mg/kg, en comparación con 3500-4000 mg/kg para el anisol, el éter metílico. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Además, los éteres son significativamente más hidrofóbicos que los fenoles y pueden ser absorbidos más fácilmente por el sistema digestivo que el propio sustituyente de fenol, y permite la ingesta oral de dichos medicamentos. ^{[ 10 ]} Por ejemplo, el omeprazol , un medicamento oral que trata el reflujo ácido, contiene dos sustituyentes de éter de fenol.

Debido a la mayor hidrofobicidad de los éteres fenólicos en comparación con los fenoles tradicionales, estos se encuentran frecuentemente en los aceites esenciales de las plantas. ^{[ 11 ]} El anetol , un compuesto más simple que contiene solo un sustituyente de éter fenólico, es el componente principal del aceite de los frutos del anís. La elemicina , un compuesto orgánico natural que contiene tres sustituyentes de éter fenólico, es un componente principal de los aceites de nuez moscada y macis. ^{[ 12 ]}