Cascada de fosforilación

Una cascada de fosforilación es una secuencia de eventos en una vía de señalización donde una enzima fosforila a otra, provocando una reacción en cadena que conduce a la fosforilación de miles de proteínas. Esto se observa en la transducción de señales de los mensajes hormonales. Una vía de señalización comienza en la superficie celular, donde una hormona o proteína se une a un receptor en la matriz extracelular . Las interacciones entre la molécula y el receptor provocan un cambio conformacional en este último, que activa múltiples enzimas o proteínas. Estas enzimas activan mensajeros secundarios, lo que lleva a la fosforilación de miles de proteínas. El producto final de una cascada de fosforilación son los cambios que ocurren dentro de la célula. Estas cascadas amplifican la señal, ya que la unión de un ligando extracelular puede activar miles de proteínas posteriores, dado que se trata de enzimas reguladas alostéricamente que producen múltiples productos, amplificando así la señal.

Un ejemplo de una vía de señalización que utiliza cascadas de fosforilación es la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) o quinasa ERK . Para activar esta quinasa, un factor de crecimiento epidérmico debe unirse al receptor del factor de crecimiento epidérmico en el dominio extracelular, causando un cambio conformacional en la tirosina quinasa del receptor que lo activa y resulta en la dimerización y autofosforilación de residuos de tirosina intracelulares. Esto permite la unión de la proteína adaptadora GRB2 con su dominio SH2 , que reconoce las tirosinas fosforiladas. ^{[ 1 ]} Un par de dominios SH3 en la proteína adaptadora reclutarán la proteína SOS mediante el reconocimiento de secuencias consenso que contienen prolina. SOS actuará posteriormente como una proteína GEF para catalizar el intercambio de GDP por GTP en la GTPasa Ras . ^{[ 2 ]} El Ras-GTP activado activa la enzima Raf quinasa , que fosforila las enzimas MEK , las cuales a su vez fosforilan las quinasas MAP/ERK, las cuales continúan fosforilando otras enzimas para regular su actividad y conducir a la regulación de la expresión génica. ^{[ 2 ]} La MAP quinasa no solo desempeña una función importante durante el crecimiento celular en la cascada de fosforilación de la fase M, sino que también juega un papel importante durante la secuencia de la vía de señalización. ^{[ 3 ]} Para regular sus funciones y evitar el caos, solo puede estar activa cuando los residuos de tirosina y treonina/serina están fosforilados. ^{[ 4 ]}

Las células tumorales pueden presentar mutaciones en receptores clave relacionados con la división y el crecimiento celular. La pérdida de la capacidad de regular adecuadamente estos receptores y las cascadas de fosforilación que generan es perjudicial para el organismo. Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) se unen a sus receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y conducen a la activación de múltiples vías de señalización mediante cascadas de fosforilación, lo que resulta en la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. ^{[ 5 ]} Las mutaciones o fusiones genéticas con estos receptores conducen a una pérdida de la regulación de las enzimas intracelulares, lo que resulta en una proliferación excesiva que impulsa el crecimiento tumoral. ^{[ 5 ]} De manera similar, los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se unen a sus receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y conducen a la activación de vías similares, junto con aquellas que conducen a una mayor permeabilidad vascular y angiogénesis . Esto normalmente está regulado por condiciones hipóxicas , pero las células cancerosas pueden eludir esta regulación para estimular el crecimiento vascular cuando no es apropiado para ayudar al crecimiento tumoral. ^{[ 5 ]} Dirigirse a estos receptores y a las cascadas que inician, e inhibirlos, ha sido un medio eficaz para combatir algunos tipos de cáncer, e incluso con sus grandes avances, sigue siendo un área de investigación muy activa. ^{[ 5 ]}

• Freeman, Scott; et  al. (2005). "Índice I" Ciencias Biológicas Vol. 2 . Pearson Education, Inc.