Frixotoxina

Las frixotoxinas son toxinas peptídicas derivadas del veneno de la tarántula chilena de cobre (Phrixotrichus auratus) , también conocida como Paraphysa scrofa . Las frixotoxinas 1 y 2 bloquean los canales de potasio dependientes de voltaje de tipo A ; la frixotoxina 3 bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje . Se han encontrado toxinas similares en otras especies, como la tarántula rosa chilena .

Fuentes

Las frixotoxinas se purifican del veneno de la araña Phrixotrichus auratus ( Diochot 1999 ) error harv: no target: CITEREFDiochot1999 ( help ) , pero también pueden producirse mediante síntesis química de péptidos ( Chagot 2004 ) error harv: no target: CITEREFChagot2004 ( help ) .

Estructura

Existen tres tipos diferentes de frixotoxinas:

Frixotoxina-1 (PaTx1) – que está compuesta por 29 aminoácidos
Frixotoxina-2 (PaTx2) – que está compuesta por 31 aminoácidos
Frixotoxina-3 (PaurTx3 o Beta-terafotoxina-Ps1a), que está compuesta por 34 aminoácidos.

Secuencia primaria y patrón de enlaces disulfuro de las frixotoxinas

PaTx1 es 83,3% idéntico a PATx2, diferenciándose solo por dos residuos ácidos ( Chagot 2004 ) harv error: no target: CITEREFChagot2004 ( help ) ( Diochot 1999 ) harv error: no target: CITEREFDiochot1999 ( help ) . La frixotoxina-1 y -2 son similares a la heteropodatoxina , que también tiene una actividad bloqueadora en los canales Kv4.2 ( Chagot 2004 ) harv error: no target: CITEREFChagot2004 ( help ) .

Las phixotoxinas 1, 2 y 3 contienen un motivo de nudo de cistina inhibidor (ICK) y, por lo tanto, pertenecen a la familia de péptidos ICK ( Chagot 2004 ) harv error: no target: CITEREFChagot2004 ( help ) ( Bosmans 2006 ) harv error: no target: CITEREFBosmans2006 ( help ) .

Objetivo

Las frixotoxinas 1 y 2 se unen a los canales de potasio transitorios dependientes de voltaje de tipo A, cerca de los segmentos S3 y S4, donde afectan negativamente el movimiento transmembrana del dominio sensor de voltaje en respuesta a voltajes despolarizantes . Se unen preferentemente al estado cerrado o inactivado de los canales Kv4.2 y Kv4.3 ( Chagot 2004 ) .

La frixotoxina-3 (PaurTx3) inhibe varios subtipos de canales de sodio dependientes de voltaje (Nav1.1/SCN1A, Nav1.2/SCN2A, Nav1.4/SCN4A, Nav1.5/SCN5A y Nav1.8/SCN10A) ( Bosmans 2006 ) harv error: no target: CITEREFBosmans2006 ( help ) .

Modo de acción

Las frixotoxinas 1 y 2 bloquean específicamente los canales Kv4.2 y Kv4.3 al alterar las propiedades de activación dependientes del voltaje de estos canales. La inhibición resulta de un desplazamiento de la relación conductancia-voltaje y de las propiedades de inactivación en estado estacionario hacia potenciales más despolarizados. Estas toxinas también cambian la cinética de activación e inactivación de Kv4.2 y Kv4.3 mediante un aumento dependiente de la concentración del tiempo hasta la corriente pico y la constante de tiempo de inactivación de la corriente ( Diochot 1999 ) harv error: no target: CITEREFDiochot1999 ( help ) .

La frixotoxina-3 modula los canales de sodio dependientes de voltaje al causar un cambio despolarizante en la cinética de activación y al bloquear el componente de entrada de la corriente de sodio, impidiendo así que los canales se abran a una despolarización moderada, lo que resulta en una tasa de disparo reducida de las neuronas ( Bosmans 2006 ) harv error: no target: CITEREFBosmans2006 ( help ) .

Toxicidad

Frixotoxina-1

Los ratones a los que se les inyecta phrixotoxina-1 pueden experimentar numerosas reacciones cardíacas adversas transitorias, como latidos ventriculares prematuros , taquicardia ventricular y bloqueos auriculoventriculares . Los efectos neurológicos observados son deterioro motor y convulsiones . Estos efectos se observan después de la inyección intravenosa e intracisternal, lo que hace probable que la phrixotoxina-1 atraviese la barrera hematoencefálica ( Diochot 1999 ) .

Frixotoxina-3

La inyección de este veneno en ratones provoca ataxia general inmediata , falta de respuesta a estímulos y semiparálisis . La incapacidad para mantenerse de pie y la reducción de la respiración ocurren en cuestión de minutos. La parálisis flácida y la disminución de la frecuencia respiratoria finalmente causan la muerte ( Bosmans 2006 ) .

Referencias

Chagot B, Escoubas P, Villegas E, Bernard C, Ferrat G, Corzo G, Lazdunski M, Darbon H (2004). "Estructura en solución de la frixotoxina 1, un inhibidor peptídico específico de los canales de potasio Kv4 del veneno de la araña terafósida Phrixotrichus auratus" . Protein Sci . 13 (5): 1197–208 . doi : 10.1110/ps.03584304 . PMC 2286752. PMID 15096626 .

Diochot S, Drici MD, Moinier D, Fink M, Lazdunski M (1999). "Efectos de las frixotoxinas en la familia Kv4 de canales de potasio e implicaciones para el papel de Ito1 en la electrogénesis cardíaca" . Br J Pharmacol . 126 (1): 251– 63. doi : 10.1038/sj.bjp.0702283 . PMC 1565788. PMID 10051143 .

Bosmans F, Rash L, Zhu S, Diochot S, Lazdunski M, Escoubas P, Tytgat J (2006). "Cuatro nuevas toxinas de tarántula como moduladores selectivos de subtipos de canales de sodio dependientes de voltaje". Mol Pharmacol . 69 (2): 419–29 . doi : 10.1124 / mol.105.015941 . PMID 16267209. S2CID 10093118 .