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oncología física

La oncología física es el estudio de las propiedades físicas/mecánicas de los tumores cancerosos y su relación con su desarrollo y tratamiento. Las generalizaciones de las señal...

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La oncología física es el estudio de las propiedades físicas/mecánicas de los tumores cancerosos y su relación con su desarrollo y tratamiento. Las generalizaciones de las señales mecánicas suelen referirse a campos de tensión y tensores de tensión . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Tumores cancerosos

Los tumores cancerosos (a veces denominados "tumores sólidos" por los oncólogos para diferenciarlos de las neoplasias hematológicas ) son órganos compuestos de tejido canceroso rodeado por la matriz extracelular (MEC). La MEC también se conoce como estroma, corion o tejido conectivo . (Sin embargo, dado que el órgano canceroso está aislado de este sistema de tejido conectivo, se prefiere el término MEC).

Tejidos del órgano canceroso

ECM

La matriz extracelular (MEC) está compuesta por una mezcla de células (células inmunitarias, fibroblastos , etc.) dispersas en proteínas, la mayoría de ellas colágeno , que rodea el tumor.

Es análogo al tejido conectivo y a la membrana basal celular ; una condensación localizada situada debajo de los epitelios normales. Este tejido conectivo permite que el oxígeno y los nutrientes se difundan hacia los epitelios, que no están vascularizados.

En la matriz extracelular del tumor, rápidamente, más allá de 1 mm³  del tumor, se forma una red de vasos sanguíneos, la "neovascularización" (inducida por neoangiogénesis ) alrededor del tumor, que permitirá la difusión de oxígeno y nutrientes en el propio tejido canceroso, que no está vascularizado. [ 4 ]

Tejido canceroso

Los tejidos cancerosos se desarrollan a partir de tejidos "normales" mediante la transformación cancerosa de los epitelios ; por ejemplo, el cáncer de mama surge de la transformación cancerosa del tejido glandular mamario. El tejido canceroso tiene una apariencia similar al tejido original y se clasifica como más o menos diferenciado. El tejido canceroso poco diferenciado presenta una apariencia microscópica distinta a la del tejido original. Por consiguiente, se considera de "mal pronóstico", tendrá mayor probabilidad de metástasis y será más difícil de tratar.

Las células epiteliales son contiguas y polarizadas. Más del 90% de los cánceres (incluidos el de mama, próstata, colon/recto, bronquios y páncreas) se originan en estos epitelios tras un largo proceso de cancerización.

El estudio de las señales biológicas y mecánicas

Diferencias entre señales biológicas y físicas

Comparación de señales de entrada y salida en diferentes áreas de estudio biológico.

Los estudios de mecanotransducción en mecanobiología aplican señales mecánicas de entrada y analizan las señales biológicas de salida resultantes. En consecuencia, muchos artículos publicados en mecanobiología concluyen con la frase "hemos definido una diana para encontrar una molécula terapéutica", lo que evidencia la falta de enfoques terapéuticos basados ​​en el uso de señales mecánicas.

En comparación, la oncología física tiene como objetivo estudiar el efecto de los estímulos mecánicos sobre las respuestas mecánicas en relación con las estructuras biológicas, lo que se manifiesta en el estudio de la arquitectura tisular.

Definición del fenotipo tisular

El diagnóstico de cáncer se determina mediante el análisis microscópico de una biopsia del tumor. Se supone que el fenotipo de la célula es la expresión del genotipo que presenta, así como del entorno ; por ejemplo, una célula hepática no se parece a una célula pancreática, porque no expresa los mismos genes (aunque todos están presentes en el genoma de todas las células).

Estas características se resumen en:

El patólogo describirá la biopsia basándose en estos criterios.

El fenotipo tisular puede describirse mediante un coeficiente de fractalidad que guarda una estrecha correlación con el pronóstico y los componentes del fenotipo celular. Así, un coeficiente de fractalidad elevado se correlaciona con un tumor poco diferenciado, con un elevado número de mitosis, escasa apoptosis y un pronóstico desfavorable.

En oncología, el fenotipo tisular predomina sobre el genotipo celular. [ 5 ] [ 6 ]

Desarrollo de modelos de tumores cancerosos

La oncología física fue posible gracias a los avances técnicos que permitieron que los modelos in vitro —y posteriormente in vivo— simularan con mayor precisión los tumores cancerosos en los pacientes.

Inicialmente, se utilizaron cultivos celulares 2D en cajas de vidrio y plástico. Sin embargo, los cultivos celulares se adherían al fondo de estas cajas debido a la rigidez de sus materiales. [ 7 ]

Más tarde, se desarrollaron cultivos 3D. Estos cultivos consisten en células —que constituyen esferas multicelulares al dividirse— rodeadas por un medio de cultivo similar a un gel con un módulo de Young cercano al de los tejidos vivos y variables. [ 7 ] La elección del medio de cultivo depende, por ejemplo, de la cantidad de colágeno que rodea estos cultivos en 3D. Los organoides y esferoides son variantes de este tipo de cultivo. [ 8 ] Estos cultivos 3D son modelos más realistas que simulan mejor la realidad clínica de los tumores cancerosos en pacientes. El medio de cultivo que rodea el tejido tumoral en crecimiento puede utilizarse como una "matriz extracelular virtual"; por ejemplo, se puede aumentar la presión alrededor del tumor en crecimiento.

Al mismo tiempo, los modelos animales también evolucionaron hacia una mayor similitud con la realidad clínica. El xenoinjerto de tumor humano es actualmente el estándar, y el trasplante ortotópico (por ejemplo, el trasplante de tejido de cáncer de páncreas humano en el páncreas de un ratón) se considera un modelo experimental eficaz. [ 9 ]

Los xenoinjertos pueden constituir un órgano canceroso en tejidos humanos y no humanos, incluso si la matriz extracelular es de origen animal.

modelos in vitro

Ya se había demostrado el papel del estrés en el crecimiento de un esferoide in vitro (G. Helminger ya citado), pero el experimento de Matthew Paszek en 2005 [ 4 ] aporta una nueva dimensión a este uso de señales mecánicas in vitro al mostrar la transición de una arquitectura normal de un acino mamario —la unidad elemental de la glándula mamaria— a una arquitectura cancerosa. Específicamente, la tensión superficial se modifica al aumentar la concentración de colágeno en el medio de cultivo que rodea el tumor.

Transición entre arquitecturas de tejido no canceroso y canceroso.

Esta transición es progresiva y reversible si se relaja la restricción. El cambio en el fenotipo del tejido está determinado por las variaciones en la concentración de marcadores biológicos de cancerización (cateninas , integrinas , etc.) y la reducción de la cavidad central. Este experimento abre la puerta a la reversibilidad del cáncer, con el objetivo de reemplazar los enfoques destructivos convencionales.

Un experimento similar realizado por Gautham Venugopalan ASCB, 2012 arrojó observaciones similares:

Las células malignas de mama cultivadas in vitro en 3D forman una masa "desorganizada" con una estructura fractal (izquierda). Tras unos minutos de compresión, forman un acino euclidiano (derecha).

Otros autores han ampliado este trabajo con diferentes modelos y distintas señales mecánicas. F. Montel et al., en particular, demostraron en esferoides de origen canceroso humano un aumento muy significativo de la apoptosis en respuesta al estrés.

Estos cultivos 3D también han mostrado la organización de las fibras de colágeno dentro de la ECM y más allá, lo que permite la transmisión remota de señales mecánicas y un "diálogo tensorial" entre el tumor, la ECM y el entorno normal. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Sin embargo, todos estos experimentos aplican variables físicas (tensión superficial, presión osmótica, etc.) que no pueden manipularse in vivo.

modelos ex vivo

M. Plodinec y colaboradores ampliaron este trabajo utilizando biopsias de cáncer de mama ex vivo que fueron analizadas mediante microscopía de fuerza atómica . Se midieron los módulos de Young de los diferentes componentes tisulares tanto en tumores benignos como malignos.

En oncología, generalmente se observa que los tejidos cancerosos son generalmente más blandos que sus contrapartes no cancerosas, desde la célula displásica hasta el tumor y las células metastásicas. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

El módulo de elasticidad del tejido canceroso está inversamente correlacionado con el riesgo que presenta dicho tejido; cuanto más blando sea el tumor:

  • cuanto más indiferenciado sea,
  • cuanto más metástasis cause, y
  • cuanto menos responda a los tratamientos actuales.

modelos in vivo

Con fines terapéuticos, R Brossel et al. (2016) [ 20 ] demostraron la posibilidad de actuar sobre un tumor injertado subcutáneamente en roedores mediante la aplicación de una restricción.

Los 3 grupos de control de ratones fueron los siguientes:

  1. con partículas y sin gradiente;
  2. con gradiente y sin partículas;
  3. sin gradiente ni partículas.

Entre el grupo tratado y los grupos de control, el volumen del tumor medido in vivo disminuyó de forma muy significativa en el grupo tratado en comparación con los grupos de control:

También se observó una diferencia significativa a favor del grupo tratado al medir la superficie del tumor vivo (ex vivo) en secciones histológicas digitalizadas:

Este campo impuesto a la matriz extracelular (MEC) se superpone al ya presente en el tejido tumoral. Esto contrasta con las observaciones in vitro, donde no existe confinamiento por parte de la MEC ni anclaje por las integrinas que garantice la continuidad física entre la MEC y el tejido tumoral, permitiendo así la propagación a distancia de las señales mecánicas.

Desde esta perspectiva, el "campo de estrés" se convierte en el agente terapéutico.

Esta tensión se ejerce mediante nanopartículas férricas (magnetizables), ubicadas alrededor del tumor (y no dentro de él). Un gradiente de campo magnético generado por imanes fijos actúa sobre estas nanopartículas desde fuera del animal. Las nanopartículas actúan entonces como bioactuadores, transformando una fracción de la energía magnética en energía mecánica.

Relacionado con este estudio se encuentra el proyecto europeo Imaging the Force of Cancer , cuyo objetivo era medir, píxel a píxel, las restricciones presentes en el tejido tumoral. Se centró en la mama, el hígado primitivo y el cerebro.

Este proyecto se basó en la elastografía por resonancia magnética, que es el método de referencia para la medición in vivo, in situ y no perturbadora de la deformación. Se aplicó una deformación elástica muy pequeña en el tejido y se midió la tensión (es decir, la restricción). Este método proporcionó una base para construir el tensor de tensión del tejido tumoral in vivo e in situ, sin perturbar significativamente los tumores de los pacientes. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

También existe un experimento in vivo que demuestra el aumento de las señales provenientes de las integrinas, inducido por el aumento de la rigidez de la matriz. [ 25 ]

La célula aislada

Micropatrones

El análisis de la estructura celular permitió demostrar la dependencia de la arquitectura celular respecto a las tensiones generadas por sus soportes, las cuales varían según la rigidez de estos. Esto posibilita formular hipótesis sobre la transmisión de señales mecánicas entre el soporte, el citoesqueleto y el núcleo.

En el citoesqueleto de cada célula, el equilibrio se establece entre microfilamentos contráctiles y microtúbulos resistentes a la compresión; asimismo, en la matriz extracelular, se produce un juego de presión y tensión que se neutralizan en una situación de equilibrio. La actina genera energía.

La microestructuración ha permitido observar estos fenómenos a la escala de una célula fijada a un soporte.

Mayor rigidez de la matriz extracelular (MEC): la extensión de la célula, sobre el soporte que representa la MEC, es necesaria para la división celular (y, por lo tanto, para el crecimiento).

Disminución de la rigidez de la matriz extracelular (MEC): cuando la MEC se deforma, la tracción celular provoca la detención del crecimiento y la diferenciación de la célula o la apoptosis.

Por lo tanto, el material blando que transmite las señales mecánicas se somete a una precarga, lo que permite la transmisión de fuerzas en el cuerpo con una distribución cuantitativa según la escala: el esqueleto, una estructura macroscópica, transmitirá fuerzas mucho mayores que un órgano aislado.

A nivel tisular, toda la red de transmisión de señales mecánicas, incluyendo integrinas, cadherinas, adhesiones focales (todas las uniones intercelulares y la membrana mitocondrial externa/celular), membrana, citoesqueleto, etc., también contribuye a la producción de energía. De hecho, las mitocondrias son parte integral de esta red y la bioquímica en fase semisólida (no líquida) es fundamental para el metabolismo tisular.

Aquí se puede encontrar un principio de tratamiento mediante señales mecánicas. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

La célula circulante

El módulo de Young de las células tumorales circulantes (CTC) está fuertemente correlacionado con la gravedad del cáncer en todos sus parámetros: diferenciación, potencial metastásico, pronóstico y correlación predictiva. Estas correlaciones son válidas para células metaplásicas, displásicas, in situ y cancerosas. [ 16 ]

El viaje de la célula metastásica

Las CTC deben atravesar la ECM, entrar en el torrente sanguíneo o los vasos linfáticos y luego abandonar la circulación para adherirse a un tejido y producir metástasis. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Componentes de la restricción

El tumor acumula energía mecánica durante su crecimiento. En un artículo de Stylianopoulos, el autor utiliza una técnica sencilla para resaltar las restricciones tumorales: un corte láser ex vivo del tumor libera las restricciones acumuladas. Estas se manifiestan como protuberancias que pueden medirse y relacionarse con la tensión subyacente. En el centro del tumor, las tensiones radial y circunferencial son compresivas; en la periferia, la tensión radial es compresiva y la tensión circunferencial es una tracción lineal a lo largo del límite exterior del tumor. [ 32 ]

El crecimiento del tumor provoca estrés en los tejidos sanos que lo rodean. [ 33 ]

La matriz extracelular (MEC) y las células en contacto con la MEC ejercen tensiones mutuas.

Las células del tejido tumoral ejercen tensiones entre sí.

Esto provoca un cambio en el flujo de fluidos en el tumor, con un aumento de la presión intersticial intratumoral.

La tensión interna presente en el tumor extirpado puede denominarse "tensión residual": al cortarlo, se observa claramente una expansión del volumen, lo que evidencia esta tensión residual. [ 32 ] [ 34 ]

J Fredberg inauguró otra pista, en dos dimensiones:

A medida que aumenta la tensión de adhesión intercelular, se produce un cambio en la arquitectura histológica y una transición de fase de sólido a líquido.

La energía mecánica, la cohesión celular del tejido tumoral, se atribuye, en gran parte, a las uniones intercelulares y puede expresarse en una tracción lineal que tiene dos componentes:

  • Energía de contracción en rojo, positiva, que proviene del citoesqueleto y que minimiza la superficie intercelular (euclidiana, pseudo sólida cuando predomina);
  • Energía de adhesión, en blanco, negativa y que maximiza la superficie (fractal, pseudolíquida cuando predomina).

materia blanda

La física de la materia blanda estudia los materiales que se encuentran entre el estado sólido y el líquido; a temperaturas biológicas, la energía térmica es del mismo orden de magnitud que las energías de interacción entre los distintos componentes. Debido a este equilibrio entropía / entalpía , estos sistemas biológicos pueden organizarse de forma radicalmente diferente bajo la influencia de pequeñas variaciones externas.

tensores de tensión

El tensor de tensiones es la generalización del concepto de campo de restricciones. Resume en una expresión matemática todas las presiones involucradas en un volumen. En este caso, se trata del volumen del tumor, compuesto por una esfera sólida (el tejido tumoral), predominantemente viscoelástica, y una esfera hueca (la matriz extracelular), predominantemente elástica. La esfera sólida está incrustada en la esfera hueca.

Organización del citoesqueleto y continuidad de las estructuras que transmiten señales mecánicas.

Las señales mecánicas viajan a través de los órganos sin interrupción. A nivel tisular, es el tejido conectivo o la matriz extracelular (MEC) la que garantiza esta continuidad. A nivel celular, es la continuidad entre el tejido conectivo, la membrana celular, el citoesqueleto y el núcleo la que garantiza esta transmisión. [ 35 ] [ 36 ]

¿A qué escala? Las leyes de la biología y la física.

Un enfoque dominante hasta ahora es el enfoque ascendente: la comprensión de los mecanismos biológicos (mecanorreceptores, actina y otros componentes del citoesqueleto, señalización intracelular, efectores genéticos, etc.) debe conducir a la comprensión de los fenómenos a escala, por encima de la mesoscópica, del tejido. [ 37 ]

Existen casos de éxito con este enfoque, en los que se puede identificar un gen defectuoso con una mutación y es posible actuar mediante un fármaco sobre el resultado de la mutación: un receptor o una enzima.

Esta "ecuación uno a uno y de primer grado" permitió controlar la leucemia mieloide crónica con imatinib. El gen BCR-ABL defectuoso posibilita la producción de una versión anormal de una enzima del tipo tirosina quinasa presente en las células leucémicas. El imatinib inhibe esta enzima y la producción de estas células. [ 38 ] [ 39 ]

Estas pocas excepciones implican que este razonamiento podría aplicarse a todos los tipos de cáncer.

Pero la "ecuación" del cáncer es mucho más compleja. El rotundo fracaso de las "terapias dirigidas" para curarlo es un claro ejemplo. Estas terapias solo han curado el 50% de los cánceres de mama HER2 positivos tratados con terapia adyuvante tras el tratamiento local del cáncer. Es decir, el 3% de los cánceres de mama. Nada más. Además, su contribución a la cronificación del cáncer de mama y próstata —e incluso de algunos casos de colon o recto— es mínima en comparación con la quimioterapia/hormonoterapia, mucho más eficaz en la actualidad.

El enfoque descendente considera la aparición de fenómenos impredecibles a través del enfoque reduccionista. Por lo tanto, la evidencia experimental que muestra que la carcinogénesis es un proceso que inevitablemente genera una ruptura en la geometría de la arquitectura tisular requiere abandonar el nivel genético o incluso ir más allá de la genética para adentrarse en la biología de sistemas y analizar el asunto a nivel celular/tisular.

De hecho, los fenotipos celulares son fenómenos emergentes que resultan de interacciones intercelulares no lineales y de la interacción con el entorno, es decir, la matriz extracelular (MEC). Esto se suele describir en un espacio de fases, donde los atractores salpican el paisaje y representan puntos de estabilidad o inestabilidad. [ 40 ]

Fractalidad

El cáncer es fractal, y esto se manifiesta en todos sus componentes y en diferentes escalas, micro, meso y macroscópicas.

Esta geometría es reciente y aún está poco integrada en nuestras representaciones mentales. [ 41 ]

La primera observación fue la naturaleza fractal de las microcalcificaciones vinculadas al cáncer de mama en una mamografía. [ 42 ]

Luego se ha demostrado la fractalidad del cáncer en diferentes estructuras del órgano canceroso (neoangiogénesis, zona de crecimiento tumoral, tejido tumoral, etc.) y a escala microscópica (el núcleo celular y la superficie celular). [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]

Sinergia

Es muy probable que exista una sinergia entre la inmunoterapia y el uso de señales mecánicas, como lo demuestran dos artículos recientes que describen el control de la expresión de PDL-1 y las células inmunocompetentes mediante la rigidez de la matriz extracelular. [ 46 ] [ 47 ]

Termodinámica

La fractalidad es un mecanismo que la evolución ha encontrado para minimizar la energía utilizada para distribuir recursos. El cáncer utiliza una fuente de energía diferente a la de otros tejidos, que es menos eficiente en su producción. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]

Las intuiciones de D'Arcy Thompson son ahora aceptadas por todos: la forma que adoptan los órganos (incluido el cáncer) y los organismos depende de las variaciones en el tiempo y el espacio de las propiedades mecánicas de los tejidos.

J. Wolff describió las variaciones histológicas del hueso según la carga que soporta. Esto es similar al concepto de extraer una vena para derivar una arteria coronaria e injertarla en la posición de la arteria para modificar su histología; debido a un nuevo régimen de presión, se convierte en una arteria. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] La misma conclusión puede extraerse de estudios sobre la transformación del tejido óseo y cartilaginoso bajo diferentes regímenes de presión.

En la década de 1950 surgió el paradigma genético. Este paradigma postula que los cánceres se originan a partir de una o más células mutadas, y que la progresión resulta de la acumulación secuencial de mutaciones aleatorias, libres de tumor, de todos los mecanismos de control homeostático.

El descubrimiento de oncogenes, genes supresores y genes de estabilidad (cuidadores) constituye un conjunto coherente y fiable para rastrear el origen y la progresión del cáncer.

Pero no faltan los hechos experimentales contradictorios: no todos los carcinógenos son mutágenos (hormonas...); el objetivo de los carcinógenos puede ser la matriz extracelular (MEC) y no la célula; una MEC expuesta a un carcinógeno que entra en contacto con un tejido no canceroso provocará cáncer en este tejido, pero no al revés; un tejido canceroso en contacto directo con una MEC normal puede volver a ser tejido normal. [ 56 ] [ 57 ]

Otros autores han demostrado que es posible devolver a una arquitectura normal un tejido canceroso cuando fue tomado por un entorno embrionario y luego por tejido somático. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]

El resurgimiento del estudio de las señales mecánicas en la biología de los organismos vivos.

Varios equipos, sobre todo en Estados Unidos, habían mantenido una especialización en el estudio de señales no biológicas en oncología. [ 62 ] [ 5 ] [ 63 ] Sin embargo, el predominio de la genética y la biología molecular desde mediados del siglo XX marginó este enfoque hasta su resurgimiento a principios del siglo XXI. Este resurgimiento se benefició de los avances en genética y biología molecular en el enfoque mecanobiológico.

Superposición con otros campos

Los principios biofísicos estudiados en oncología física también se han aplicado a estudios en embriología e ingeniería de tejidos. [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]

Véase también

Referencias

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