Pimavanserina

La pimavanserina , vendida bajo la marca Nuplazid , es un antipsicótico atípico que está aprobado para el tratamiento de la psicosis de la enfermedad de Parkinson . ^[3] A diferencia de otros antipsicóticos , la pimavanserina no es un antagonista del receptor de dopamina , ^[4] sino que es un agonista inverso selectivo del receptor de serotonina 5-HT _2A .

Está aprobado como medicamento genérico . ^[5]

La pimavanserina actúa como agonista y antagonista inverso de los receptores de serotonina 5-HT _2A ^[6] con alta afinidad de unión ( K _i  = 0,087 nM) y de los receptores de serotonina 5-HT _2C con menor afinidad de unión (K _i  = 0,44 nM). La pimavanserina muestra una baja unión a los receptores σ ₁ (K _i  = 120 nM) y no tiene una afinidad apreciable (K _i  > 300 nM) por la serotonina 5-HT _2B , la dopamina (incluida la D ₂ ), la acetilcolina muscarínica , la histamina o los receptores adrenérgicos o por los canales de calcio . ^{[1] [7]}

La pimavanserina tiene un mecanismo de acción único en relación con otros antipsicóticos, comportándose como un agonista inverso selectivo del receptor de serotonina 5-HT _2A , con una selectividad 40 veces mayor para este sitio que el receptor 5-HT _2C y sin afinidad o actividad significativa en el receptor 5-HT _2B o los receptores de dopamina . ^[2]

Pimavanserin fue desarrollado por Acadia Pharmaceuticals .

Se espera que la pimavanserina mejore la eficacia y el perfil de efectos secundarios de los antipsicóticos. ^{[8] [9] [10]} Los resultados de un ensayo clínico que examinó la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la pimavanserina adyuvante a la risperidona y el haloperidol se publicaron en noviembre de 2012, y los resultados mostraron que la pimavanserina potenció los efectos antipsicóticos de dosis subterapéuticas de risperidona y mejoró la tolerabilidad del tratamiento con haloperidol al reducir la incidencia de síntomas extrapiramidales . ^[11]

El fármaco cumplió las expectativas para un ensayo clínico de fase III para el tratamiento de la psicosis de la enfermedad de Parkinson , ^[12] y ha completado ensayos de fase II para el tratamiento complementario de la esquizofrenia junto con una medicación antipsicótica . ^[13]

En septiembre de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó el estatus de terapia innovadora a la solicitud de nuevo fármaco de Acadia para la pimavanserina. ^[14]

En abril de 2016, la FDA aprobó Nuplazid (pimavanserina) para el tratamiento de alucinaciones y delirios asociados con la psicosis de la enfermedad de Parkinson. ^{[15] [16]} La recomendación no vinculante del panel asesor de 12 a 2 en apoyo de la aprobación que precedió a la acción de aprobación de la FDA señaló que el medicamento satisfacía una necesidad importante, a pesar de que solo brindaba beneficios modestos y planteaba graves problemas de seguridad. ^[17]

En junio de 2018, la FDA aprobó nuevas dosis de pimavanserina para tratar las alucinaciones y los delirios asociados con la psicosis de la enfermedad de Parkinson. Se aprobó una formulación en cápsulas de 34 mg y en comprimidos de 10 mg. Anteriormente, se requería que las personas tomaran dos comprimidos de 17 mg para alcanzar la dosis recomendada de 34 mg por día. La dosis de 10 mg está indicada para personas que también toman inhibidores de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol ). ^[18]

En un ensayo de fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (número NTC03325556 en ClinicalTrials.gov), se administró pimavanserina a personas con psicosis relacionada con la demencia. La demencia fue causada por la enfermedad de Alzheimer , demencia con cuerpos de Lewy , demencia frontotemporal , demencia por enfermedad de Parkinson o demencia vascular . El ensayo se detuvo de forma temprana debido a la falta de eficacia. Las personas tratadas con pimavanserina tuvieron una recaída en el 13%, y las que no la tuvieron en el 28%. Se sugieren ensayos más largos y de mayor tamaño. ^[19]

En abril de 2018, CNN informó que algunos miembros de la FDA estaban preocupados por el hecho de que la pimavanserina (Nuplazid) fuera "riesgosa" cuando se aprobó y señaló que se ha informado de una cantidad sustancial de muertes entre quienes usaron el medicamento. La historia también señaló que el medicamento fue aprobado en base a un "estudio de seis semanas de aproximadamente 200 pacientes". ^[20] La FDA comenzó a monitorear el medicamento después de su comercialización para evaluar la validez de estas afirmaciones. ^[21] En septiembre de 2018, la FDA declaró que su revisión "no identificó ningún hallazgo de seguridad nuevo o inesperado con Nuplazid, o hallazgos que sean inconsistentes con el perfil de seguridad establecido que se describe actualmente en la etiqueta del medicamento". ^[22]

La pimavanserina se estudió como agente terapéutico en ensayos clínicos de fase III para el trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia y en ensayos de fase II para la agitación. También se encontraba en desarrollo para el tratamiento del insomnio , la acatisia inducida por fármacos y la discinesia inducida por fármacos , pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. ^[3]

En marzo de 2024, Acadia Pharmaceuticals anunció su decisión de detener cualquier ensayo clínico adicional de pimavanserina después de que el fármaco no mejorara los síntomas negativos de la esquizofrenia mejor que el placebo. ^[23]

A partir de noviembre de 2024, se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 2 que evalúa la capacidad de la pimavanserina para bloquear los efectos de la psilocibina psicodélica serotoninérgica . ^[24]