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PIN1

La peptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA-interacting 1 ( Pin1 ) es una enzima isomerasa que en humanos está codificada por el gen PIN1 . [ 5 ] [ 6 ] Pin1 isomeriza únicamente...

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La peptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA-interacting 1 ( Pin1 ) es una enzima isomerasa que en humanos está codificada por el gen PIN1 . [ 5 ] [ 6 ]

Pin1 isomeriza únicamente los motivos fosfo-serina/treonina-prolina . Esta enzima se une a un subconjunto de proteínas y, por lo tanto, actúa como un regulador de la función proteica tras la fosforilación. Diversos estudios han demostrado que la desregulación de Pin1 puede desempeñar un papel fundamental en varias enfermedades. En particular, la sobreexpresión de Pin1 está implicada en ciertos tipos de cáncer , mientras que su disminución está implicada en la enfermedad de Alzheimer . Los inhibidores de Pin1 podrían tener implicaciones terapéuticas para el cáncer [ 7 ] [ 8 ] y los trastornos inmunitarios [ 9 ] .

Descubrimiento

El gen que codifica Pin1 se identificó en 1996 como resultado de un cribado genético/bioquímico de proteínas implicadas en la regulación mitótica . Se descubrió que era esencial para la división celular en algunos organismos. Sin embargo, en 1999, se observó que los ratones con deficiencia de Pin1 presentaban un fenotipo sorprendentemente leve , lo que indicaba que la enzima no era necesaria para la división celular en sí misma. Estudios posteriores revelaron que la pérdida de Pin1 en ratones no solo provoca fenotipos degenerativos neuronales , sino también diversas anomalías, similares a las de los ratones con deficiencia de ciclina D1 , lo que sugiere que los cambios conformacionales mediados por Pin1 podrían ser cruciales para la función celular normal.

Activación

La fosforilación de los motivos Ser/Thr-Pro en los sustratos es necesaria para el reconocimiento por Pin1. Pin es una proteína pequeña en18 kDa  y no tiene una señal de localización nuclear o de exportación. Sin embargo, 2009, Lufei et al. informaron que Pin1 tiene una señal de localización nuclear (NLS) putativa novedosa y Pin1 interactúa con importina α5 (KPNA1) . [ 10 ] Las interacciones del sustrato y un dominio WW determinan la distribución subcelular. La expresión es inducida por señales de crecimiento de los factores de transcripción E2F . Los niveles de expresión fluctúan en células normales, pero no en células cancerosas. La expresión a menudo se asocia con la proliferación celular . Las modificaciones postraduccionales como la fosforilación en Ser16 inhiben la capacidad de Pin1 para unirse al sustrato, y este proceso inhibitorio puede estar alterado durante la oncogénesis . Se hipotetiza, pero no se ha demostrado, que Pin1 también podría estar regulado por vías proteolíticas.

Función

La actividad de Pin1 regula el resultado de la señalización de las quinasas dirigidas a prolina (p. ej., MAPK , CDK o GSK3 ) y, en consecuencia, regula la proliferación celular (en parte mediante el control de los niveles y la estabilidad de la ciclina D1) y la supervivencia celular. Los efectos precisos de Pin1 dependen del sistema: Pin1 acelera la desfosforilación de Cdc25 y Tau , pero protege a la ciclina D fosforilada de la ubiquitinación y la proteólisis . Datos recientes también implican a Pin1 como un factor importante en las respuestas inmunitarias , al menos en parte al aumentar la estabilidad de los ARNm de las citoquinas al influir en los complejos proteicos a los que se unen. Se ha planteado la hipótesis de que Pin1 actúa como un temporizador molecular. [ 11 ]

Inhibición

Pin1 ha sido ampliamente investigado como un objetivo molecular interesante para la inhibición de líneas celulares cancerosas, [ 7 ] [ 12 ] tales como cánceres de mama, cuello uterino, ovario y endometrio. [ 13 ] Estudios han demostrado que el ácido retinoico todo- trans (ATRA), un compuesto natural derivado de la vitamina A, está involucrado en la inhibición de PIN1. [ 14 ] Además, también se ha informado que ATRA mejora sinérgicamente la capacidad de sorafenib para reducir Pin1 e inhibir el crecimiento del cáncer. [ 15 ] Algunos derivados del ácido elemónico también han sido reportados con actividad inhibitoria contra PIN1. [ 16 ] Algunas evidencias computacionales también han demostrado que algunos triterpenoides del neem también podrían inhibir PIN1 de manera similar a los derivados del ácido elemónico [ 7 ]

Interacciones

Se ha demostrado que Pin1 interactúa con:

Referencias

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Lecturas adicionales

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