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Articulo de referencia

Pixantrone

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Pixantrona ( DCI ; nombre comercial Pixuvri ) es un fármaco antineoplásico (anticancerígeno) experimental, análogo de la mitoxantrona con menores efectos tóxicos sobre el tejido cardíaco . [ 3 ] Actúa como inhibidor de la topoisomerasa II y agente intercalante . [ 4 ] [ 5 ] El nombre en clave BBR 2778 se refiere al dimaleato de pixantrona , la sustancia real que se utiliza habitualmente en ensayos clínicos. [ 6 ]

Historia

Las antraciclinas son importantes agentes quimioterapéuticos . Sin embargo, su uso se asocia con daño cardíaco irreversible y acumulativo . Los investigadores han intentado diseñar fármacos relacionados que mantengan la actividad biológica, pero sin la cardiotoxicidad de las antraciclinas. [ 7 ] Pixantrona se desarrolló para reducir el daño cardíaco relacionado con el tratamiento, manteniendo la eficacia. [ 3 ]

El cribado aleatorio en el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. de una gran cantidad de compuestos proporcionados por Allied Chemical Company condujo al descubrimiento de la ametantrona como una sustancia con actividad antitumoral significativa . La investigación posterior sobre el desarrollo racional de análogos de la ametantrona condujo a la síntesis de la mitoxantrona , que también exhibió una marcada actividad antitumoral [ 7 ]. La mitoxantrona se consideró un análogo de la doxorrubicina con menor complejidad estructural pero con un modo de acción similar. En estudios clínicos, se demostró que la mitoxantrona era eficaz contra numerosos tipos de tumores con efectos secundarios menos tóxicos que los resultantes de la terapia con doxorrubicina. Sin embargo, la mitoxantrona no estaba totalmente exenta de cardiotoxicidad. Se sintetizaron varios análogos de la mitoxantrona modificados estructuralmente y se realizaron estudios de relación estructura-actividad. [ 7 ] BBR 2778 fue sintetizado originalmente por los investigadores de la Universidad de Vermont, Miles P. Hacker y Paul A. Krapcho [ 7 ] y caracterizado inicialmente in vitro para la citotoxicidad de células tumorales y el mecanismo de acción mediante estudios en el Centro de Investigación Boehringer Mannheim Italia, Monza , y la Universidad de Vermont , Burlington . [ 6 ] Otros estudios se han completado en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas , Houston , el Istituto Nazionale Tumori , Milán , y la Universidad de Padua . [ 4 ] [ 6 ] [ 8 ] En la búsqueda de nuevos heteroanálogos de antracenodionas, fue seleccionado como el compuesto más prometedor. Los estudios toxicológicos indicaron que BBR 2778 no era cardiotóxico, y la Universidad de Vermont posee patentes estadounidenses. Boehringer Mannheim, Italia, completó una solicitud de patente estadounidense adicional en junio de 1995. [ 7 ]

Novuspharma, una empresa italiana, se estableció en 1998 tras la fusión de Boehringer Mannheim y Hoffmann-La Roche , y BBR 2778 se desarrolló como el principal fármaco anticancerígeno de Novuspharma, la pixantrona. [ 9 ] En mayo de 2003 se presentó una solicitud de patente para la preparación inyectable. [ 10 ]

En 2003, Cell Therapeutics , una empresa de biotecnología de Seattle , adquirió pixantrona mediante una fusión con Novuspharma. [ 11 ]

Ensayos clínicos

La pixantrona es una sustancia que se está estudiando en el tratamiento del cáncer. Pertenece a la familia de fármacos llamados antibióticos antitumorales. [ 12 ] Se han completado los ensayos clínicos de fase III de la pixantrona. [ 13 ] [ 14 ] La pixantrona se está estudiando como antineoplásico para diferentes tipos de cáncer , incluidos tumores sólidos y neoplasias hematológicas como los linfomas no Hodgkin .

Estudios en animales demostraron que la pixantrona no empeora el daño preexistente del músculo cardíaco, lo que sugiere que podría ser útil en pacientes tratados previamente con antraciclinas. Si bien en ratones tratados con ciclos repetidos de pixantrona solo se observan cambios cardíacos mínimos, dos ciclos de las antraciclinas tradicionales doxorrubicina o mitoxantrona provocan una degeneración marcada o grave del músculo cardíaco. [ 3 ]

Los ensayos clínicos que sustituyeron la doxorrubicina por pixantrona en el tratamiento estándar de primera línea de pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo mostraron una reducción de los efectos secundarios graves en comparación con los pacientes tratados con la terapia estándar basada en doxorrubicina. A pesar de que los pacientes tratados con pixantrona recibieron más ciclos de tratamiento, se observó una reducción de tres veces en la incidencia de daño cardíaco grave, así como reducciones clínicamente significativas en infecciones y trombocitopenia, y una reducción significativa en neutropenia febril. Estos hallazgos podrían tener importantes implicaciones para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama, linfoma y leucemia, donde se podría prevenir el daño cardíaco debilitante causado por la doxorrubicina. [ 15 ] Las opciones de tratamiento previas para el linfoma no Hodgkin agresivo con múltiples recaídas tuvieron tasas de respuesta decepcionantes. [ 16 ]

El ensayo RAPID de fase II, ya finalizado, comparó el régimen CHOP-R (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y rituximab) con el mismo régimen, pero sustituyendo la doxorrubicina por pixantrona. El objetivo era demostrar que la pixantrona no era inferior a la doxorrubicina y que era menos tóxica para el corazón. [ 17 ]

Se demostró que la pixantrona tenía una cardiotoxicidad potencialmente reducida y mostró una actividad clínica prometedora en estos estudios de fase II en pacientes con linfoma no Hodgkin con tratamiento previo intensivo . [ 16 ]

El ensayo clínico aleatorizado de fase III EXTEND (PIX301) estudió la pixantrona para determinar su eficacia en comparación con otros fármacos quimioterapéuticos en el tratamiento de participantes con linfoma no Hodgkin recidivante. [ 18 ] La tasa de respuesta completa en los pacientes tratados con pixantrona fue significativamente mayor que en aquellos que recibieron otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del linfoma no Hodgkin agresivo recidivante/refractario . [ 16 ]

Administración

Puede administrarse a través de una vena periférica en lugar de un catéter central implantado, como se requiere para otros fármacos similares. [ 10 ] [ 16 ]

Sociedad y cultura

Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de vía rápida a pixantrona para personas que habían recibido tratamiento previo dos o más veces para linfoma no Hodgkin agresivo recidivante o refractario. El patrocinador del estudio, Cell Therapeutics, anunció que pixantrona alcanzó el criterio de valoración principal de eficacia. Las actas de la reunión del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos del 22 de marzo de 2010 [ 19 ] muestran que, de hecho, esto no se había logrado con significación estadística y esto, sumado a importantes preocupaciones de seguridad, llevó a la conclusión de que el ensayo no era suficiente para respaldar la aprobación. En abril de 2010, la FDA solicitó un ensayo adicional. [ 20 ]

Agencia Europea de Medicamentos

En mayo de 2009, pixantrona estuvo disponible en la Unión Europea bajo un programa de uso compasivo de medicamentos. Este programa permite a los médicos suministrar legalmente medicamentos en investigación a personas que cumplen los requisitos. Bajo este programa, los medicamentos en investigación pueden administrarse a personas que padecen enfermedades graves antes de que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) apruebe el medicamento. La distribución a un paciente específico se refiere a la distribución o venta de un producto a un profesional sanitario concreto para el tratamiento de una persona. En la Unión Europea, bajo este programa, el medicamento se adquiere con mayor frecuencia a través del sistema nacional de salud. [ 21 ] En 2012, pixantrona recibió la autorización de comercialización condicional en la Unión Europea como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfomas de células B no Hodgkin agresivos, con múltiples recaídas o refractarios. [ 22 ] [ 2 ] La autorización expiró en julio de 2024, después de que el titular decidiera no renovarla. [ 2 ]

Investigación

Pixantrona es tan potente como mitoxantrona en modelos animales de esclerosis múltiple . [ 23 ] Pixantrona tiene un mecanismo de acción similar al de mitoxantrona sobre la función efectora de las células B y T linfomonocíticas en la encefalomielitis alérgica experimental, pero con menor cardiotoxicidad. Pixantrona inhibe la proliferación de células linfomononucleares inducida por antígenos y mitógenos, así como la producción de IFN-gamma. [ 24 ] Actualmente se están realizando ensayos clínicos en Europa.

Pixantrona también reduce la gravedad de la miastenia gravis autoinmune experimental en ratas Lewis, [ 25 ] y los experimentos de viabilidad celular in vitro indicaron que Pixantrona reduce significativamente la neurotoxicidad del beta amiloide (A beta(1-42)), un mecanismo implicado en la enfermedad de Alzheimer . [ 26 ]

Referencias

  1. ↑ "Pixuvri 29 mg polvo para concentrado para solución para infusión" . (emc) . 23 de noviembre de 2021. Consultado el 12 de julio de 2024 .
  2. 1 2 3 "Pixuvri EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos . 31 de mayo de 2012. Consultado el 12 de julio de 2024 .
  3. 1 2 3 Cavalletti E, Crippa L, Mainardi P, Oggioni N, Cavagnoli R, Bellini O, et al. (2007). "La pixantrona (BBR 2778) ha reducido el potencial cardiotóxico en ratones pretratados con doxorrubicina: estudios comparativos contra doxorrubicina y mitoxantrona". Invertir en nuevos medicamentos . 25 (3): 187– 95. doi : 10.1007/s10637-007-9037-8 . PMID 17285358 . S2CID 20933712 .   
  4. 1 2 De Isabella P, Palumbo M, Sissi C, Capranico G, Carenini N, Menta E, et al. (1995). "Estimulación de la escisión del ADN por la topoisomerasa II, actividad de unión al ADN, citotoxicidad y propiedades fisicoquímicas de derivados de 2-aza- y 2-aza-óxido-antracenodiona". Mol. Pharmacol . 48 (1): 30– 8. doi : 10.1016/S0026-895X(25)10042-4 . PMID 7623772 .  
  5. ↑ Evison BJ, Mansour OC, Menta E, Phillips DR, Cutts SM (2007). "La pixantrona puede activarse mediante formaldehído para generar un potente agente formador de aductos de ADN" . Nucleic Acids Res . 35 (11): 3581–9 . doi : 10.1093/nar/gkm285 . PMC 1920253. PMID 17483512 .  
  6. ^ Krapcho AP, Petry ME , Getahun Z, Landi JJ Jr , Stallman J, Polsenberg JF, et al. (1994). "6,9-Bis [(aminoalquil)amino]benzo [g]isoquinolina-5,10-dionas. Una nueva clase de antraceno-9,10-dionas antitumorales modificadas con cromóforo: síntesis y evaluaciones antitumorales". J Med Chem . 37 (6): 828– 37. doi : 10.1021/jm00032a018 . PMID 8145234 .  
  7. 1 2 3 4 5 Patente estadounidense 5587382 , Krapcho AP, Hacker MP, Cavalletti E, Giuliani FC, "6,9-bis[(2-aminoetil) amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona dimaleato; una aza-antracenodiona con cardiotoxicidad reducida", emitida el 24 de diciembre de 1996, asignada a Boehringer Mannheim Italia, SpA 
  8. ↑ Zwelling LA, Mayes J, Altschuler E, Satitpunwaycha P, Tritton TR, Hacker MP (1993). "Actividad de dos nuevas antraceno-9,10-dionas contra células de leucemia humana que contienen formas de topoisomerasa II sensibles o resistentes a intercaladores". Biochem. Pharmacol . 46 (2): 265– 71. doi : 10.1016/0006-2952(93)90413-Q . PMID 8394077 . 
  9. ^ Borchmann P, Reiser M (mayo de 2003). "Pixantrona (Novuspharma)". Drogas . 6 (5 ) : 486–90.PMID 12789604 . 
  10. 1 2 Patente EP 1503797 , Bernareggi A, Livi V, "Composiciones farmacéuticas inyectables de un derivado de antracenodiona con actividad antitumoral", publicada el 27 de noviembre de 2003, expedida el 29 de septiembre de 2008, asignada a Cell Therapeutics Europe SRL 
  11. ↑ Pollack A (17 de junio de 2003). "Noticias de la compañía; Cell Therapeutics anuncia su plan para comprar Novuspharma" . The New York Times . Consultado el 22 de mayo de 2010 .
  12. ↑ Diccionario médico de Mosby, 8.ª edición. © 2009, Elsevier. «definición de antibiótico antineoplásico» . Diccionario médico, tesauro y enciclopedia gratuitos en línea . Consultado el 31 de enero de 2012 .{{cite web}}: CS1 maint: nombres múltiples: lista de autores ( enlace ) CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  13. ↑ "NCT00088530" . BBR 2778 para linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo y recidivante . ClinicalTrials.gov . Consultado el 31 de enero de 2012 .
  14. ↑ "NCT00551239" . Fludarabina y rituximab con o sin pixantrona en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin indolente recidivante o refractario . ClinicalTrials.gov. 31 de enero de 2012. Consultado el 31 de enero de 2012 .
  15. ↑ "La terapia combinada con pixantrona para el tratamiento de primera línea del linfoma no Hodgkin agresivo reduce las toxicidades graves, incluido el daño cardíaco, en comparación con la terapia basada en doxorrubicina" . Comunicado de prensa . Consultado el 31 de enero de 2012 .
  16. 1 2 3 4 Engert A, Herbrecht R, Santoro A, Zinzani PL, Gorbatchevsky I (septiembre de 2006). "EXTEND PIX301: un ensayo aleatorizado de fase III de pixantrona versus otros agentes quimioterapéuticos como monoterapia de tercera línea en pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo recidivante". Clin Lymphoma Myeloma . 7 (2): 152– 4. doi : 10.3816/CLM.2006.n.055 . PMID 17026830 . 
  17. ↑ "NCT00268853" . Ensayo en pacientes con linfoma difuso de células B grandes que compara pixantrona con doxorrubicina . ClinicalTrials.gov . Consultado el 31 de enero de 2012 .
  18. ↑ "NCT00101049" . BBR 2778 para linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo y recidivante . ClinicalTrials.gov . Consultado el 31 de enero de 2012 .
  19. ↑ Vesely N, Eckhardt SG (22 de marzo de 2010). "NDA 022-481 PIXUVRI (pixantrona dimaleato) inyección" (PDF) . Actas resumidas del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Archivado del original (PDF) el 12 de abril de 2010. Recuperado el 31 de enero de 2012 .
  20. ↑ "Cell Therapeutics apela formalmente la decisión de la FDA de no aprobar pixantrone" . GEN News. 3 de diciembre de 2010.
  21. ↑ "Pixantrone ya está disponible en Europa para pacientes específicos" . Archivado del original el 1 de octubre de 2009. Consultado el 31 de enero de 2012 .
  22. ↑ Péan E, Flores B, Hudson I, Sjöberg J, Dunder K, Salmonson T, et al. (2013). "Revisión de la Agencia Europea de Medicamentos sobre pixantrona para el tratamiento de pacientes adultos con linfomas de células B no Hodgkin agresivos , con múltiples recaídas o refractarios: resumen de la evaluación científica del comité de medicamentos para uso humano" . The Oncologist . 18 (5): 625– 33. doi : 10.1634/theoncologist.2013-0020 . PMC 3662855. PMID 23615696 .   
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  24. ^ Mazzanti B, Biagioli T, Aldinucci A, Cavaletti G, Cavalletti E, Oggioni N, et al. (noviembre de 2005). "Efectos de la pixantrona sobre la función de las células inmunitarias en el curso de la encefalomielitis alérgica experimental aguda en ratas". J. Neuroinmunol . 168 ( 1– 2): 111– 7. doi : 10.1016/j.jneuroim.2005.07.010 . PMID 16120465 . S2CID 32913479 .   
  25. ^ Ubiali F, Nava S, Nessi V, Longhi R, Pezzoni G, Capobianco R, et al. (febrero de 2008). "Pixantrone (BBR2778) reduce la gravedad de la miastenia gravis autoinmune experimental en ratas Lewis" . J. Inmunol . 180 (4): 2696– 703. doi : 10.4049/jimmunol.180.4.2696 . PMID 18250482 .  
  26. ↑ Colombo R, Carotti A, Catto M, Racchi M, Lanni C, Verga L, et al. (abril de 2009). "La CE puede identificar moléculas pequeñas que se dirigen selectivamente a los oligómeros solubles de la proteína beta amiloide y muestran actividad antifibrilogénica". Electrophoresis . 30 ( 8): 1418–29 . doi : 10.1002/elps.200800377 . PMID 19306269. S2CID 6594113 .   

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