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receptor de reconocimiento de patrones

Los receptores de reconocimiento de patrones ( PRR ) [ 1 ] desempeñan un papel crucial en el correcto funcionamiento del sistema inmunitario innato . Los PRR son sensores del hu...

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Los receptores de reconocimiento de patrones ( PRR ) [ 1 ] desempeñan un papel crucial en el correcto funcionamiento del sistema inmunitario innato . Los PRR son sensores del huésped codificados en la línea germinal que detectan moléculas típicas de los patógenos. [ 2 ] Son proteínas expresadas principalmente por células del sistema inmunitario innato, como células dendríticas, macrófagos, monocitos, neutrófilos, así como por células epiteliales, [ 3 ] [ 4 ] para identificar dos clases de moléculas: patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), que se asocian con patógenos microbianos , y patrones moleculares asociados a daño (DAMP), que se asocian con componentes de las células del huésped que se liberan durante el daño o la muerte celular. También se les denomina receptores de reconocimiento de patrones primitivos porque evolucionaron antes que otras partes del sistema inmunitario, en particular antes que la inmunidad adaptativa . Los PRR también median el inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa antígeno-específica y la liberación de citocinas inflamatorias. [ 2 ] [ 5 ] Los PRR se regulan a través de diversas vías para asegurar una respuesta inmune e inflamatoria óptima a los invasores. [ 6 ]

Las moléculas específicas de los microbios que son reconocidas por un PRR determinado se llaman patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) e incluyen carbohidratos bacterianos (como lipopolisacárido o LPS, manosa ), ácidos nucleicos (como ADN o ARN bacteriano o viral), péptidos bacterianos (flagelina, factores de elongación de microtúbulos), peptidoglicanos y ácidos lipoteicoicos (de bacterias Gram positivas), N- formilmetionina , lipoproteínas y glucanos y quitina fúngicos . Los PRRs exhiben una diversidad significativa en coevolución con los PAMPs. [ 7 ] Las señales de estrés endógenas se llaman patrones moleculares asociados a daños (DAMPs) e incluyen ácido úrico y ATP extracelular , entre muchos otros compuestos. [ 2 ] Hay varios subgrupos de PRRs. Se clasifican según su especificidad de ligando , función, localización y/o relaciones evolutivas.

Tipos y señalización

Según su localización, los PRR se pueden dividir en PRR unidos a la membrana y PRR citoplasmáticos:

Los PRR se descubrieron por primera vez en plantas. [ 8 ] Desde entonces, se han predicho muchos PRR de plantas mediante análisis genómicos (370 en arroz; 47 en Arabidopsis ). A diferencia de los PRR animales, que se asocian con quinasas intracelulares a través de proteínas adaptadoras (ver quinasas no RD más adelante), los PRR de plantas están compuestos por un dominio extracelular, un dominio transmembrana, un dominio yuxtamembrana y un dominio quinasa intracelular como parte de una sola proteína.

Receptores tipo Toll (TLR)

El reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos extracelulares o endosomales está mediado por proteínas transmembrana conocidas como receptores tipo Toll (TLR). [ 9 ] Los TLR comparten un motivo estructural típico, las repeticiones ricas en leucina (LRR) , que les dan su apariencia específica y también son responsables de la funcionalidad de los TLR. [ 10 ] Los receptores tipo Toll se descubrieron por primera vez en Drosophila y desencadenan la síntesis y secreción de citocinas y la activación de otros programas de defensa del huésped que son necesarios tanto para las respuestas inmunes innatas como adaptativas. Hasta ahora se han descrito 10 miembros funcionales de la familia TLR en humanos. [ 5 ] También se han realizado estudios sobre TLR11 , y se ha demostrado que reconoce flagelina y proteínas similares a la profilina en ratones. [ 11 ] Sin embargo, TLR11 es solo un pseudogén en humanos sin función directa ni expresión de proteína funcional. Se ha demostrado que cada TLR interactúa con un PAMP específico. [ 5 ] [ 12 ] [ 13 ]

señalización de TLR

Los TLR tienden a dimerizarse, TLR4 forma homodímeros y TLR6 puede dimerizarse con TLR1 o TLR2 . [ 12 ] La interacción de los TLR con su PAMP específico está mediada a través de la vía dependiente de MyD88 y desencadena la señalización a través de NF-κB y la vía de la MAP quinasa y, por lo tanto, la secreción de citocinas proinflamatorias y moléculas coestimuladoras o la vía de señalización dependiente de TRIF . [ 2 ] [ 5 ] [ 12 ] La vía dependiente de MyD88 es inducida por varios PAMP que estimulan los TLR en macrófagos y células dendríticas. MyD88 atrae la molécula IRAK4 , IRAK4 recluta IRAK1 e IRAK2 para formar un complejo de señalización. El complejo de señalización reacciona con TRAF6, lo que conduce a la activación de TAK1 y, en consecuencia, a la inducción de citocinas inflamatorias. La vía dependiente de TRIF es inducida por macrófagos y células dendríticas tras la estimulación de TLR3 y TLR4. [ 2 ] Las moléculas liberadas tras la activación de TLR envían señales a otras células del sistema inmunitario, lo que convierte a los TLR en elementos clave de la inmunidad innata y adaptativa . [ 2 ] [ 14 ] [ 15 ]

Receptores de lectina de tipo C (CLR)

Muchas células diferentes del sistema inmunitario innato expresan una miríada de CLR que dan forma a la inmunidad innata en virtud de su capacidad de reconocimiento de patrones. [ 16 ] Aunque la mayoría de las clases de patógenos humanos están cubiertas por CLR, los CLR son un receptor principal para el reconocimiento de hongos: [ 17 ] [ 18 ] no obstante, en estudios se han identificado otros PAMP como objetivos de los CLR también, por ejemplo, la manosa es el motivo de reconocimiento para muchos virus, hongos y micobacterias; de manera similar, la fucosa presenta lo mismo para ciertas bacterias y helmintos; y los glucanos están presentes en micobacterias y hongos. Además, muchas superficies no propias adquiridas, por ejemplo, los neoantígenos de tipo carcinoembrionario/oncofetal que llevan el patrón de patógeno de tipo "fuente de peligro interna"/"propio convertido en no propio" también son identificados y destruidos (por ejemplo, por fijación del complemento u otros ataques citotóxicos) o secuestrados (fagocitados o envueltos) por el sistema inmunitario en virtud de los CLR. El nombre lectina es un poco engañoso porque la familia incluye proteínas con al menos un dominio de lectina de tipo C (CTLD), que es un tipo específico de dominio de reconocimiento de carbohidratos. CTLD es un motivo de unión a ligando que se encuentra en más de 1000 proteínas conocidas (más de 100 en humanos) y los ligandos a menudo no son azúcares. [ 19 ] Si el ligando es un azúcar, necesitan Ca2+ , de ahí el nombre "tipo C", pero muchos de ellos ni siquiera tienen un ligando de azúcar conocido, por lo que a pesar de tener una estructura de plegamiento de tipo lectina, algunos de ellos técnicamente no son "lectinas" en función.

señalización de CLR

Existen varios tipos de señalización involucrados en la respuesta inmune inducida por CLR; se ha identificado una conexión importante entre la señalización de TLR y CLR, por lo que diferenciamos entre señalización dependiente e independiente de TLR. La señalización dependiente de TLR, como DC-SIGN que conduce a la cascada RAF1-MEK-ERK, la señalización de BDCA2 a través de ITAM y la señalización a través de ITIM, pertenecen a la señalización dependiente de TLR. La señalización independiente de TLR, como Dectin 1 y Dectin 2-mincle, conduce a la activación de la MAP quinasa y NFkB . [ 16 ] [ 17 ]

Los receptores de membrana CLR se han dividido en 17 grupos según su estructura y origen filogenético. [ 20 ] Generalmente hay un grupo grande que reconoce y se une a los carbohidratos, los llamados dominios de reconocimiento de carbohidratos (CRD) y los CTLD mencionados anteriormente.

Otra posible caracterización de los CLR puede ser en receptores de manosa y receptores de asialoglicoproteínas. [ 16 ]

Receptores CLR del grupo I: Los receptores de manosa

El receptor de manosa (MR) [ 21 ] es un PRR presente principalmente en la superficie de macrófagos y células dendríticas . Pertenece al grupo de CRD múltiples dependientes de calcio. [ 17 ] El MR pertenece al grupo de proteínas receptoras multilectinas y, al igual que los TLR, proporciona un vínculo entre la inmunidad innata y adaptativa. [ 22 ] [ 23 ] Reconoce y se une a unidades repetidas de manosa en las superficies de agentes infecciosos y su activación desencadena la endocitosis y la fagocitosis del microbio a través del sistema del complemento. Específicamente, la unión de manosa desencadena el reclutamiento de serina proteasas asociadas a MBL (MASP). Las serina proteasas se activan en cascada, amplificando la respuesta inmune: MBL interactúa con C4, uniéndose a la subunidad C4b y liberando C4a al torrente sanguíneo; de manera similar, la unión de C2 causa la liberación de C2b. En conjunto, MBL, C4b y C2a se conocen como la C3 convertasa. La molécula C3 se divide en sus subunidades a y b, y la C3b se une a la convertasa. Estas se denominan en conjunto convertasa C5. De manera similar, la C5b se une y la C5a se libera. La C5b recluta a las moléculas C6, C7, C8 y a varias moléculas C9. Las moléculas C5, C6, C7, C8 y C9 forman el complejo de ataque de membrana (MAC).

Receptores CLR del grupo II: familia de receptores de asialoglicoproteínas

Esta es otra gran superfamilia de CLR que incluye el receptor clásico de asialoglicoproteína lectina de tipo galactosa de macrófago (MGL) , DC-SIGN (CLEC4L), Langerina (CLEC4K), lectina asociada a DAP12 mieloide (MDL)-1 ( CLEC5A ), subfamilia de lectina de tipo C asociada a DC 1 (Dectin1) y subfamilia de inmunorreceptores de DC ( DCIR ). Además, la subfamilia Dectin y la subfamilia DCIR constan de algunos miembros como se indica a continuación. La subfamilia de la lectina de tipo C asociada a DC (Dectin1) incluye dectina 1 / CLEC7A , DNGR1 / CLEC9A , receptor similar a la lectina de tipo C mieloide (MICL) ( CLEC12A ), CLEC2 (también llamado CLEC1B), el receptor de activación plaquetaria para la podoplanina en las células endoteliales linfáticas y el frente de invasión de algunos carcinomas, y CLEC12B ; mientras que la subfamilia del inmunorreceptor de DC (DCIR) incluye DCIR/ CLEC4A , Dectin 2 / CLEC6A , antígeno 2 de DC sanguínea (BDCA2) ( CLEC4C ) y Mincle , es decir, lectina de tipo C inducible por macrófagos ( CLEC4E ).

La nomenclatura (manosa versus asialoglicoproteína) es un tanto engañosa, ya que los receptores de asialoglicoproteína no son necesariamente receptores específicos de galactosa (uno de los residuos externos más comunes de la asialoglicoproteína), e incluso muchos miembros de esta familia también pueden unirse a la manosa, de la cual toma su nombre el otro grupo.

Receptores tipo NOD (NLR)

Los receptores tipo NOD (NLR) son proteínas citoplasmáticas que reconocen los peptidoglicanos bacterianos y desencadenan respuestas inmunitarias proinflamatorias y antimicrobianas. [ 24 ] Se han encontrado aproximadamente 20 de estas proteínas en el genoma de los mamíferos, entre las que se incluyen los dominios de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD), que se unen a los nucleósidos trifosfato . Entre otras proteínas, las más importantes son: el transactivador de clase II del MHC ( CIITA ), IPAF, BIRC1, etc. [ 25 ]

Actualmente se conocen los ligandos de NOD1 y NOD2 . NOD1 reconoce una molécula llamada meso-DAP, que es un componente del peptidoglicano solo de bacterias Gram negativas . Las proteínas NOD2 reconocen el MDP intracelular (muramil dipéptido), que es un componente del peptidoglicano tanto de bacterias Gram positivas como Gram negativas. Cuando están inactivas, las NOD se encuentran en el citosol en estado monomérico y experimentan un cambio conformacional solo después del reconocimiento del ligando, lo que conduce a su activación. [ 24 ] Las NOD transducen señales en la vía de NF-κB y las MAP quinasas a través de la serina-treonina quinasa llamada RIP2. Las NOD envían señales a través de dominios CARD N-terminales para activar eventos de inducción génica posteriores e interactúan con moléculas microbianas mediante una región de repetición rica en leucina (LRR) C-terminal . [ 26 ]

Se ha establecido la interacción y cooperación entre diferentes tipos de receptores típicos del sistema inmunitario innato. Se ha descubierto una cooperación interesante entre los TLR y los NLR, en particular entre TLR4 y NOD1 en respuesta a la infección por Escherichia coli . [ 27 ] Otra prueba de la cooperación e integración de todo el sistema inmunitario se ha demostrado in vivo: cuando se inhibió o desactivó la señalización de los TLR, los receptores NOD asumieron la función de los TLR. [ 28 ]

Al igual que los NOD, los NLRP contienen LRR C-terminales, que parecen actuar como un dominio regulador y pueden estar involucrados en el reconocimiento de patógenos microbianos. También como los NOD, estas proteínas contienen un sitio de unión de nucleótidos (NBS) para nucleósido trifosfatos. La interacción con otras proteínas (por ejemplo, la molécula adaptadora ASC ) está mediada a través del dominio pirina N-terminal (PYD). Hay 14 miembros de esta subfamilia de proteínas en humanos (llamados NLRP1 a NLRP14). NLRP3 y NLRP4 son responsables de la activación del inflamasoma . [ 29 ] NLRP3 puede activarse y dar lugar al inflamasoma NLRP3 por ATP, toxinas bacterianas formadoras de poros, alumbre y cristales. Además de las moléculas enumeradas, que conducen a la activación del inflamasoma NLRP3, el ensamblaje y la activación también pueden ser inducidos por el eflujo de K + , el influjo de Ca2 + , la disrupción de los lisosomas y las ROS originadas en las mitocondrias. [ 29 ] El inflamasoma NLRP3 es esencial para la inducción de una respuesta inmune eficaz. El inflamasoma NLRP3 puede ser inducido por una amplia gama de estímulos, a diferencia del inflamasoma NLRP4, que se une a un número y variedad más limitados de ligandos y funciona en un complejo con la proteína NAIP. [ 30 ]

También se ha demostrado que otros NLR, como IPAF y NAIP5/Birc1e, activan la caspasa-1 en respuesta a Salmonella y Legionella .

señalización NLR

Algunas de estas proteínas reconocen moléculas endógenas o microbianas o respuestas al estrés y forman oligómeros que, en los animales, activan las caspasas inflamatorias (por ejemplo, la caspasa 1 ), lo que provoca la escisión y activación de importantes citocinas inflamatorias como la IL-1 , y/o activan la vía de señalización NF-κB para inducir la producción de moléculas inflamatorias.

La familia NLR se conoce con varios nombres diferentes, incluyendo CATERPILLER (o CLR) o familia NOD-LRR. [ 25 ] [ 31 ] Los miembros más importantes de los NLR son NOD1 y NOD2. Estos detectan los peptidoglicanos microbianos conservados en el citoplasma de la célula y, por lo tanto, representan otro nivel de respuesta inmune después de los receptores unidos a la membrana, como los TLR y los CLR. [ 24 ] Esta familia de proteínas está muy extendida en las plantas y constituye un componente central de los sistemas inmunitarios de las plantas . [ 32 ]

Receptores tipo RIG-I (RLR)

Vía de señalización mediada por RIG-I y Mda5.

Hasta el momento se han descrito tres helicasas RLR: RIG-I y MDA5 (que reconocen el ARN 5' trifosfato y el ARN bicatenario, respectivamente), las cuales activan la señalización antiviral, y LGP2 , que parece actuar como un inhibidor dominante negativo. Las RLR inician la liberación de citocinas inflamatorias e interferón tipo I (IFN I). [ 2 ]

Señalización RLR

Los RLR son helicasas de ARN que participan en el reconocimiento intracelular de ARN viral de doble cadena (ds) y de cadena simple , reclutando factores a través de dominios CARD N-terminales gemelos para activar programas genéticos antivirales, que podrían ser aprovechados en la terapia de infecciones virales. [ 33 ] [ 34 ] Se ha sugerido que el principal programa antiviral inducido por los RLR se basa en la actividad ATPasa . [ 35 ] Los RLR suelen interactuar y generar comunicación cruzada con los TLR en la respuesta inmune innata y en la regulación de la respuesta inmune adaptativa. [ 36 ]

PRR secretados

Varios PRR no permanecen asociados a la célula que los produce. Los receptores del complemento , las colectinas , las ficolinas , las pentraxinas como el amiloide sérico y la proteína C reactiva , las transferasas lipídicas , las proteínas de reconocimiento de peptidoglicano (PGRP) [ 37 ] y el LRR, XA21D [ 38 ] son ​​todas proteínas secretadas. Una colectina muy importante es la lectina de unión a manano (MBL), un PRR principal del sistema inmunitario innato que se une a una amplia gama de bacterias, virus, hongos y protozoos. La MBL reconoce predominantemente ciertos grupos de azúcares en la superficie de los microorganismos, pero también se une a fosfolípidos , ácidos nucleicos y proteínas no glicosiladas . [ 39 ] Una vez unidos a los ligandos, los oligómeros de MBL y Ficolina reclutan a MASP1 y MASP2 e inician la vía de las lectinas de activación del complemento que es algo similar a la vía clásica del complemento .

En las plantas

Las plantas contienen un número significativo de PRR que comparten una notable similitud estructural y funcional con Toll de Drosophila y TLR de mamíferos. El primer PRR identificado en plantas o animales fue la proteína Xa21, que confiere resistencia al patógeno bacteriano Gram-negativo Xanthomonas oryzae pv. oryzae . [ 8 ] [ 40 ] Desde entonces, se han aislado otros dos PRR de plantas, Arabidopsis FLS2 (flagelina) y EFR (receptor del factor de elongación Tu). [ 41 ] Se han reportado más de 600 genes de receptores-quinasas y 57 proteínas similares a receptores en el genoma de Arabidopsis desde 2019. [ 42 ] Los PRR de plantas existen como receptores-quinasas (RK) localizados en la superficie o proteínas similares a receptores (RLP) que contienen múltiples ectodominios de unión a ligando que perciben PAMP o DAMP. [ 43 ] Se han identificado los PAMP correspondientes para FLS2 y EFR. [ 41 ] Tras el reconocimiento del ligando, los PRR de la planta transducen la "inmunidad desencadenada por PAMP" (PTI). [ 44 ]

Los sistemas inmunitarios de las plantas también codifican proteínas de resistencia que se asemejan a los receptores tipo NOD (ver arriba), que presentan dominios NBS y LRR y también pueden contener otros dominios de interacción conservados, como el dominio citoplasmático TIR que se encuentra en los receptores Toll y de interleucina. [ 45 ] Las proteínas de unión a nucleótidos y repetición rica en leucina (NBS-LRR) son necesarias para detectar firmas moleculares no autóctonas de patógenos. [ 42 ] Los PRR de las plantas están asociados con el sistema inmunitario innato, mientras que las proteínas NBS-LRR se inician en el sistema inmunitario adaptativo, denominado inmunidad desencadenada por efectores . [ 42 ]

Quinasas no-RD

Los PRR suelen asociarse con o contener miembros de un grupo monofilético de quinasas denominado familia de la quinasa asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK), que incluye a Pelle de Drosophila , IRAK humanos, XA21 de arroz y FLS2 de Arabidopsis . En mamíferos, los PRR también pueden asociarse con miembros de la familia de la quinasa de la proteína de interacción con el receptor (RIP), parientes lejanos de la familia IRAK. Algunas quinasas de las familias IRAK y RIP pertenecen a una pequeña clase funcional de quinasas denominadas no-RD, muchas de las cuales no autofosforilan el bucle de activación. Un estudio de los quinomas de levadura, mosca, gusano, humano, Arabidopsis y arroz (3723 quinasas) reveló que, a pesar del pequeño número de quinasas no-RD en estos genomas (9-29%), 12 de las 15 quinasas conocidas o predichas para funcionar en la señalización de PRR pertenecen a la clase no-RD. En plantas, todos los PRR caracterizados hasta la fecha pertenecen a la clase no-RD. Estos datos indican que las quinasas asociadas con los PRR pueden predecirse en gran medida por la ausencia de un único residuo conservado y revelan nuevas subfamilias potenciales de PRR de plantas. [ 46 ] [ 47 ]

Regulación

Los PRR y los elementos asociados requieren una regulación estricta para maximizar la defensa contra patógenos y minimizar el daño propio. Actualmente se conocen diversos mecanismos que modulan la regulación de los PRR. A nivel del ADN: la modificación de histonas , los factores de transcripción y la interferencia de ARN con la cromatina regulan la transcripción de los genes PRR. Por ejemplo, los TLR en humanos son genes de respuesta primaria que cambian la maquinaria transcripcional para producir transcritos maduros de forma creciente tras la exposición a LPS. [ 48 ] Después de la transcripción, los puntos de control durante el empalme y el transporte del ARNm regulan la supervivencia del miRNA. Cabe destacar que en las plantas, la producción de miRNA y siRNA secundario se utiliza para regular la producción de NBR-LRR. [ 49 ] La regulación postraduccional también desempeña un papel importante, y la ubiquitinación, la metilación y la fosforilación emergen como moduladores de la actividad de los PRR. [ 6 ] En animales, es bien sabido que los PRR dependen de la fosforilación de dominios ricos en tirosina, y la expresión de fosfatasas puede inhibir este paso crucial en la señalización posterior. [ 6 ]

Evolución

Los PRR y los PAMP están bajo una presión coevolutiva constante : esto puede conducir a una expansión en la diversidad de los PRR. Ejemplos prominentes incluyen la diversidad del receptor PRR inceptina, [ 50 ] la aparición de FLS3 en el tomate, [ 51 ] la diversificación de los perfiles de reconocimiento de FLS2 en plantas, [ 52 ] así como la lectina de tipo C y la molécula de adhesión celular del síndrome de Down en insectos. [ 7 ] En animales, la investigación en curso busca comprender los polimorfismos presentes en el receptor tipo Toll 4 contra la variación de la porción de lípido A del LPS expresado en bacterias gramnegativas. [ 53 ] La diversidad de PRR puede ocurrir de varias maneras, incluyendo la duplicación de genes y la neofuncionalización , la inserción de genes , así como el empalme alternativo . Los PRR pueden evolucionar para dirigirse a un nuevo epítopo MAMP o para reconocer el mismo epítopo MAMP que ha sido ligeramente modificado debido a mutaciones en el patógeno. [ 52 ] Se ha demostrado que la diversidad de PRR se corresponde con diferentes especies que varían en su exposición a patógenos, lo que sugiere que la expansión de la diversidad de PRR puede ocurrir relativamente rápido y, por lo tanto, está bajo una fuerte presión evolutiva. [ 7 ]

Importancia clínica

Inmunoterapia

Grupos de investigación han realizado recientemente una extensa investigación sobre la participación y el uso potencial del sistema inmunitario del paciente en la terapia de varias enfermedades, la llamada inmunoterapia , incluyendo anticuerpos monoclonales , inmunoterapias no específicas, terapia con virus oncolíticos , terapia con células T y vacunas contra el cáncer . [ 54 ] NOD2 se ha asociado a través de una pérdida y ganancia de función con el desarrollo de la enfermedad de Crohn y la sarcoidosis de inicio temprano . [ 24 ] [ 55 ] Las mutaciones en NOD2 en cooperación con factores ambientales conducen al desarrollo de inflamación crónica en el intestino. [ 24 ] [ 56 ] Por lo tanto, se ha sugerido tratar la enfermedad inhibiendo las moléculas pequeñas, que son capaces de modular la señalización de NOD2, particularmente RIP2. Dos terapias han sido aprobadas por la FDA hasta el momento que inhiben la fosforilación en RIP2, que es necesaria para el correcto funcionamiento de NOD2, gefitinib y erlotinib . [ 57 ] [ 58 ] Además, se ha investigado el GSK583, un inhibidor de RIP2 altamente específico, que parece muy prometedor para inhibir la señalización de NOD1 y NOD2 y, por lo tanto, limitar la inflamación causada por las vías de señalización de NOD1 y NOD2. [ 59 ] Otra posibilidad es eliminar el sensor de NOD2, que ha demostrado ser eficaz en modelos murinos en el esfuerzo por suprimir los síntomas de la enfermedad de Crohn. [ 60 ] Los inhibidores de la quinasa de tipo II , que son altamente específicos, han mostrado resultados prometedores en el bloqueo del TNF derivado de las vías dependientes de NOD, lo que muestra un alto potencial en el tratamiento de tumores asociados a la inflamación. [ 61 ]

Infección y carcinogénesis

Otra posible aplicación de los PRR en medicina humana también está relacionada con las neoplasias malignas intestinales. Diversos estudios han demostrado una correlación significativa entre Helicobacter pylori y el desarrollo de tumores gastrointestinales. En un individuo sano, la infección por Helicobacter pylori es combatida mediante una combinación de PRR, concretamente TLR, NLR, RLR y CLR DC-SIGN. En caso de disfunción, estos receptores también se han asociado con la carcinogénesis. Si la infección por Helicobacter pylori progresa en el intestino, se desarrolla inflamación crónica, atrofia y, finalmente, displasia, lo que conduce al desarrollo de cáncer. Dado que todos los tipos de PRR desempeñan un papel en la identificación y erradicación de la infección, sus agonistas específicos generan una fuerte respuesta inmunitaria contra el cáncer y otras enfermedades relacionadas con los PRR. Se ha demostrado que la inhibición de TLR2 se correlaciona significativamente con una mejoría del estado del paciente y la supresión del adenocarcinoma gástrico. [ 62 ]

Enfermedades neurodegenerativas y metabólicas

Los PRR también están estrechamente conectados con el correcto funcionamiento de las redes neuronales y los tejidos, especialmente debido a su participación en los procesos de inflamación, que son esenciales para el correcto funcionamiento pero pueden causar daños irreparables si no se controlan. Los TLR se expresan en la mayoría de las células del sistema nervioso central (SNC) y desempeñan un papel crucial en la inflamación estéril. Después de una lesión, provocan un deterioro del crecimiento axonal y ralentizan o incluso detienen por completo la recuperación. Otra estructura importante involucrada y potencialmente explotable en la terapia después de una lesión es el inflamasoma . A través de su inducción de citocinas proinflamatorias, IL-1β e IL-18, se ha propuesto que la inhibición del inflamasoma también puede servir como un método terapéutico eficaz. [ 63 ] La participación del inflamasoma también se ha investigado en varias otras enfermedades, incluyendo la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), las enfermedades de Alzheimer y Parkinson y en la aterosclerosis relacionada con la diabetes tipo II en pacientes. Las terapias sugeridas incluyen la degradación de NLRP3 o la inhibición de las citocinas proinflamatorias. [ 63 ]

Referencias

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