Unión de proteínas plasmáticas

El uso simultáneo de dos fármacos puede, en ocasiones, afectar la fracción libre de cada uno. Por ejemplo, supongamos que el fármaco A y el fármaco B se unen a proteínas plasmáticas. Si se administra el fármaco A, este se unirá a las proteínas plasmáticas en la sangre. Si también se administra el fármaco B, este puede desplazar al fármaco A de la proteína, aumentando así la fracción libre del fármaco A. Esto podría potenciar los efectos del fármaco A, ya que solo la fracción libre puede ejercer actividad.

Cabe destacar que, para el fármaco A, el  porcentaje de aumento de la fracción no unida es del 100%; por lo tanto, su efecto farmacológico podría duplicarse (dependiendo de si las moléculas libres alcanzan su objetivo antes de ser eliminadas por metabolismo o excreción). Este cambio en el efecto farmacológico podría tener consecuencias adversas.

Sin embargo, este efecto solo es realmente perceptible en sistemas cerrados donde la reserva de proteínas disponibles podría verse potencialmente superada por el número de moléculas del fármaco. Los sistemas biológicos, como los humanos y los animales, son sistemas abiertos donde las moléculas pueden ganarse, perderse o redistribuirse y donde la capacidad de la reserva de proteínas casi nunca se ve superada por el número de moléculas del fármaco. Un fármaco con un 99 % de unión significa que el 99 % de las moléculas del fármaco están unidas a las proteínas sanguíneas, no que el 99 % de las proteínas sanguíneas estén unidas al fármaco. Cuando se añaden dos fármacos con alta unión a proteínas (A y B) al mismo sistema biológico, se producirá un pequeño aumento inicial en la concentración del fármaco libre A (ya que el fármaco B expulsa parte del fármaco A de sus proteínas). Sin embargo, este fármaco libre A ahora está más disponible para su redistribución en los tejidos corporales y/o para su excreción. Esto significa que la cantidad total de fármaco en el sistema disminuirá con bastante rapidez, manteniendo constante la fracción de fármaco libre (la concentración de fármaco libre dividida por la concentración total de fármaco) y produciendo prácticamente ningún cambio en el efecto clínico. ^{[ 1 ]}

Los efectos de la interacción entre fármacos y la modificación de su efecto clínico (aunque importantes en algunos casos) suelen sobreestimarse enormemente. Un ejemplo común, utilizado incorrectamente para ilustrar la importancia de este efecto, es el anticoagulante warfarina . La warfarina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (>95%) y tiene un bajo índice terapéutico . Dado que un índice terapéutico bajo indica un alto riesgo de toxicidad, cualquier aumento potencial en la concentración de warfarina podría ser muy peligroso y provocar hemorragias. En caballos, es cierto que la administración simultánea de warfarina y fenilbutazona puede causar hemorragias fatales. Esto se suele explicar como consecuencia de que la fenilbutazona libera la warfarina de sus proteínas plasmáticas, aumentando así la concentración de warfarina libre y su efecto anticoagulante. Sin embargo, el verdadero problema radica en que la fenilbutazona interfiere con la capacidad del hígado para metabolizar la warfarina, impidiendo su correcta metabolización y excreción. Esto conlleva un aumento de la warfarina libre y los consiguientes problemas de sangrado.