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Puntuación poligénica

Los dos gráficos ilustran las distribuciones de muestreo de puntuaciones poligénicas y la capacidad predictiva del muestreo estratificado sobre la puntuación de riesgo poligénic...

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Los dos gráficos ilustran las distribuciones de muestreo de puntuaciones poligénicas y la capacidad predictiva del muestreo estratificado sobre la puntuación de riesgo poligénico con el aumento de la edad. + El panel izquierdo muestra cómo el riesgo ( el PRS estandarizado en el eje x) puede separar los "casos" (es decir, individuos con una determinada enfermedad, (rojo)) de los "controles" (individuos sin la enfermedad, (azul)). El eje y (eje vertical) indica cuántos en cada grupo tienen asignada una determinada puntuación. + En el panel derecho, la misma población se divide en tres grupos según su riesgo predicho, es decir, su puntuación asignada, como alto (rojo), medio (gris) o bajo (azul). El eje y muestra las cantidades de riesgo observadas, mientras que el eje x muestra los grupos se separan en riesgo a medida que envejecen , lo que corresponde con las puntuaciones de riesgo predichas.

En genética , una puntuación poligénica ( PGS ) es un número que resume el efecto estimado de muchas variantes genéticas sobre el fenotipo de un individuo . La PGS también se denomina índice poligénico ( PGI ) o puntuación genómica ; en el contexto del riesgo de enfermedad, se denomina puntuación de riesgo poligénico ( PRS o PR [ 1 ] ) o puntuación de riesgo genético . La puntuación refleja la predisposición genética estimada de un individuo para un rasgo determinado y puede utilizarse como predictor de dicho rasgo. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Proporciona una estimación de la probabilidad de que un individuo presente un rasgo determinado basándose únicamente en la genética, sin tener en cuenta los factores ambientales; y se calcula típicamente como una suma ponderada de alelos asociados al rasgo . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Los avances recientes en genética han desarrollado predictores poligénicos de rasgos humanos complejos, incluido el riesgo de muchas enfermedades complejas importantes [ 10 ] [ 11 ] que suelen estar afectadas por muchas variantes genéticas, cada una de las cuales confiere un pequeño efecto sobre el riesgo general. [ 12 ] [ 13 ] En un predictor de riesgo poligénico, el riesgo de por vida (o rango de edad) de la enfermedad es una función numérica capturada por la puntuación que depende de los estados de miles de variantes genéticas individuales (es decir, polimorfismos de un solo nucleótido o SNP).

Las puntuaciones poligénicas se utilizan ampliamente en la cría de animales y plantas debido a su eficacia para mejorar la cría de ganado y cultivos. [ 14 ] En humanos, las puntuaciones poligénicas se generan típicamente a partir de datos de estudios de asociación de genoma completo (GWAS). Son un área activa de investigación que abarca temas como algoritmos de aprendizaje para la predicción genómica; entrenamiento de nuevos predictores; pruebas de validación de predictores; y aplicación clínica de PRS. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 4 ] [ 11 ] En 2018, la Asociación Americana del Corazón nombró a las puntuaciones de riesgo poligénico como uno de los principales avances en la investigación de enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. [ 18 ]

Fondo

Un ejemplo temprano (2006) de una puntuación de riesgo genético aplicada a la diabetes tipo 2 en humanos. [ 19 ] Los autores del estudio concluyeron que, individualmente, los alelos de riesgo solo identifican moderadamente un aumento en el riesgo de enfermedad, pero el riesgo identificable aumenta de forma multiplicativa cuando se combina la información de varios polimorfismos de riesgo conocidos. El uso de dicha información combinada permite identificar subgrupos de una población con probabilidades de enfermedad significativamente mayores que cuando se utiliza un solo polimorfismo.

El ADN en los organismos vivos es el código genético molecular de la vida. Si bien las puntuaciones de riesgo poligénico derivadas de estudios en humanos han recibido la mayor atención, la idea básica se introdujo inicialmente para la selección genética de plantas y animales. [ 20 ] De forma similar a los enfoques más recientes para la construcción de una puntuación de riesgo poligénico, el valor genético de un individuo —animal o vegetal— se calculó como el peso combinado de varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) según sus efectos individuales sobre un rasgo. [ 21 ]

El ADN humano contiene aproximadamente 3 mil millones de bases. El genoma humano se puede dividir en secuencias codificantes y no codificantes, donde el genoma codificante contiene las instrucciones para los genes , incluyendo parte de la secuencia que codifica las proteínas . Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) permiten relacionar los fenotipos con las variaciones en las bases de nucleótidos en poblaciones humanas. Las mejoras en la metodología y los estudios con grandes cohortes han permitido relacionar muchos rasgos —algunos de los cuales son enfermedades— con el genoma humano. El objetivo principal para construir puntuaciones poligénicas en humanos es comprender qué variaciones influyen en qué rasgos específicos y con qué intensidad.

Los métodos se consideraron por primera vez para humanos después del año 2000, y específicamente por una propuesta de 2007 que sugería que tales puntuaciones podrían usarse en genética humana para identificar individuos con alto riesgo de enfermedad. [ 22 ] El concepto fue aplicado con éxito en 2009 por investigadores que organizaron un estudio de asociación de genoma completo sobre la esquizofrenia con el objetivo de construir puntuaciones de propensión al riesgo. Ese estudio fue el primero en usar el término puntuación poligénica para una predicción derivada de una combinación lineal de genotipos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) , que pudo explicar el 3% de la varianza en la esquizofrenia. [ 23 ]

Cálculo con estudio de asociación de todo el genoma

Un PRS se construye a partir de los tamaños del efecto estimados derivados de un estudio de asociación de genoma completo (GWAS). En un GWAS, se analizan los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) para determinar su asociación entre casos y controles (véase el gráfico anterior). Los resultados de un GWAS estiman la fuerza de la asociación en cada SNP (es decir, el tamaño del efecto en el SNP), así como un valor p para la significación estadística . A continuación, se calcula una puntuación típica sumando el número de alelos modificadores del riesgo en un gran número de SNP, donde el número de alelos para cada SNP se multiplica por el peso de dicho SNP. [ 24 ]

En forma matemática, la puntuación poligénica estimadaS^{\displaystyle {\hat {S}}}se obtiene como la suma de m SNP con alelos que aumentan el riesgo ponderados por sus pesos (es decir,β^j{\displaystyle {\sombrero {\beta }}_{j}}):

S^=∑j=1metroincógnitajβ^j{\displaystyle {\hat {S}}=\sum _{j=1}^{m}X_{j}{\hat {\beta }}_{j}}

Esta idea puede generalizarse al estudio de cualquier rasgo y es un ejemplo del término matemático más general de análisis de regresión .

Consideraciones clave

Los métodos para generar puntuaciones poligénicas en humanos son un área activa de investigación. [ 25 ] [ 8 ] Dos consideraciones clave en el desarrollo de puntuaciones poligénicas son qué SNP y cuántos SNP incluir. El método más simple, el llamado método de "poda y umbralización", establece pesos iguales a las estimaciones de los coeficientes de una regresión del rasgo sobre cada variante genética. Los SNP incluidos pueden seleccionarse utilizando un algoritmo que intenta asegurar que cada marcador sea aproximadamente independiente.

La independencia de cada SNP es importante para la precisión predictiva de la puntuación. Los SNP que están físicamente cerca entre sí tienen más probabilidades de estar en desequilibrio de ligamiento , lo que significa que generalmente se heredan juntos y, por lo tanto, no proporcionan poder predictivo independiente. La eliminación de estos SNP se denomina "poda". El "umbral" se refiere a utilizar solo los SNP que cumplen con un umbral de valor p específico. [ 26 ]

La regresión penalizada también puede utilizarse para construir puntuaciones poligénicas. [ 2 ] [ 27 ] A partir de información previa, la regresión penalizada asigna probabilidades basadas en: 1) cuántas variantes genéticas se espera que afecten a un rasgo y 2) la distribución de sus tamaños de efecto. Estos métodos, en efecto, "penalizan" los coeficientes grandes en un modelo de regresión y los reducen de forma conservadora. Una herramienta popular para este enfoque es "PRS-CS". [ 28 ] Otro es utilizar métodos bayesianos , propuestos por primera vez en 2001, que incorporan directamente características genéticas de un rasgo dado y características genómicas como el desequilibrio de ligamiento. [ 29 ] Un método bayesiano utiliza la "predicción de desequilibrio de ligamiento" o LDpred. [ 6 ] [ 30 ]

Se siguen describiendo más enfoques para desarrollar puntuaciones de riesgo poligénico. Por ejemplo, al incorporar tamaños del efecto de poblaciones con diferentes antecedentes ancestrales, se puede mejorar la capacidad predictiva de las puntuaciones. [ 31 ] Incorporar el conocimiento de las funciones de fragmentos genómicos específicos puede mejorar la utilidad de las puntuaciones. [ 32 ] Se han examinado estudios sobre el rendimiento de estos métodos en conjuntos de datos estandarizados. [ 33 ]

Aplicación a los seres humanos

Dado el auge de los estudios de asociación del genoma completo y los rápidos avances en los métodos para calcular las puntuaciones poligénicas, su aplicación más evidente se encuentra en entornos clínicos para la predicción de enfermedades o la estratificación del riesgo. Es importante no sobreestimar ni subestimar el valor de las puntuaciones poligénicas. Una ventaja clave de cuantificar la contribución poligénica para cada individuo es que la predisposición genética no cambia a lo largo de la vida. Sin embargo, si bien una enfermedad puede tener una fuerte contribución genética, el riesgo derivado de la genética de una persona debe interpretarse en el contexto de los factores ambientales. Por ejemplo, incluso si un individuo tiene un alto riesgo genético de alcoholismo, ese riesgo disminuye si nunca se expone al alcohol. [ 26 ]

Rendimiento predictivo en humanos

En humanos, si bien la mayoría de las puntuaciones poligénicas no son lo suficientemente predictivas para diagnosticar enfermedades, podrían usarse junto con otras covariables (como edad, IMC, tabaquismo) para mejorar las estimaciones de susceptibilidad a enfermedades. [ 26 ] [ 8 ] [ 13 ] Sin embargo, incluso si una puntuación poligénica no realiza predicciones diagnósticas fiables en toda una población, aún puede realizar predicciones muy precisas para valores atípicos con riesgo extremadamente alto o bajo. Por lo tanto, la utilidad clínica puede seguir siendo grande incluso si las medidas promedio de rendimiento predictivo son moderadas. [ 11 ]

Aunque problemas como un rendimiento predictivo inferior en individuos de ascendencia no europea limitan su uso generalizado, [ 34 ] varios autores han señalado que algunas variantes causales para ciertas afecciones, pero no para otras, se comparten entre europeos y otros grupos de diferentes continentes para (por ejemplo) el IMC y la diabetes tipo 2 en poblaciones africanas [ 35 ] así como la esquizofrenia en poblaciones chinas. [ 36 ] Otros investigadores reconocen que la subestimación poligénica en poblaciones no europeas debería impulsar nuevos estudios de asociación del genoma completo (GWAS) que prioricen una mayor diversidad genética para maximizar los beneficios potenciales para la salud que aportan las puntuaciones poligénicas predictivas. [ 37 ] Se están realizando importantes esfuerzos científicos con este fin. [ 38 ]

El cribado genético embrionario es común, con millones de biopsias y pruebas realizadas cada año en todo el mundo. Se han desarrollado métodos de genotipado para determinar el genotipo embrionario con alta precisión. [ 39 ] [ 40 ] Las pruebas de aneuploidía y enfermedades monogénicas se han consolidado a lo largo de las décadas, mientras que las pruebas de enfermedades poligénicas han comenzado a emplearse más recientemente, habiéndose utilizado por primera vez en la selección de embriones en 2019. [ 41 ] El uso de puntuaciones poligénicas para la selección de embriones ha sido criticado debido a supuestos problemas éticos y de seguridad, así como a su limitada utilidad práctica. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] Sin embargo, se han presentado evaluaciones específicas de rasgos que afirman lo contrario [ 45 ] [ 46 ] y también se han planteado argumentos éticos para la selección de embriones basada en PGS. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] El tema sigue siendo un área activa de investigación no solo dentro de la genómica, sino también dentro de las aplicaciones clínicas y la ética.

Hasta 2019, se habían desarrollado puntuaciones poligénicas de más de cien fenotipos a partir de estadísticas de asociación de todo el genoma. [ 50 ] Estas incluyen puntuaciones que pueden categorizarse como antropométricas, conductuales, cardiovasculares, de enfermedades no cancerosas, psiquiátricas/neurológicas y de respuesta al tratamiento/medicación. [ 51 ]

Altura predicha frente a altura real utilizando una puntuación de riesgo poligénico.

Ejemplos de rendimiento en la predicción de enfermedades

Al predecir el riesgo de enfermedad, un PGS proporciona una puntuación continua que estima el riesgo de padecer o contraer la enfermedad dentro de un período de tiempo predefinido. Una métrica común para evaluar estas estimaciones continuas de preguntas de sí/no (véase Clasificación binaria ) es el área bajo la curva ROC (AUC). Algunos ejemplos de resultados del rendimiento de un PGS, medidos en AUC (0 ≤ AUC ≤ 1, donde un número mayor implica una mejor predicción), incluyen:

  • En 2018, AUC ≈ 0,64 para la enfermedad coronaria utilizando ~120.000 individuos británicos. [ 52 ] A
  • En 2019, AUC ≈ 0,63 para el cáncer de mama , desarrollado a partir de ~95.000 casos y ~75.000 controles de ascendencia europea. [ 53 ]
  • En 2019, AUC ≈ 0,71 para hipotiroidismo para ~24.000 casos y ~463.000 controles de ascendencia europea. [ 11 ]
  • En 2020, AUC ≈ 0,71 para la esquizofrenia, utilizando 90 cohortes que incluían ~67 000 casos y ~94 000 controles con ~80 % de ascendencia europea y ~20 % de ascendencia de Asia oriental. [ 54 ] Cabe señalar que estos resultados utilizan información puramente genética como entrada; incluir información adicional como la edad y el sexo suele mejorar mucho las predicciones. El predictor de enfermedad coronaria y el predictor de hipotiroidismo mencionados anteriormente alcanzan AUC de ~ 0,80 y ~0,78, respectivamente, cuando también incluyen la edad y el sexo. [ 4 ] [ 11 ]

Importancia del tamaño de la muestra

El rendimiento del predictor PGS aumenta con el tamaño de la muestra del conjunto de datos disponible para el entrenamiento. Aquí se ilustra para la hipertensión, el hipotiroidismo y la diabetes tipo 2. El eje x indica el número de casos (es decir, individuos con la enfermedad) presentes en los datos de entrenamiento y utiliza una escala logarítmica. El rango completo va desde 1000 casos hasta más de 100 000 casos. El número de controles (es decir, individuos sin la enfermedad) en los datos de entrenamiento fue mucho mayor que el número de casos. Estos predictores específicos se entrenaron utilizando el algoritmo LASSO . [ 17 ]

El rendimiento de un predictor poligénico depende en gran medida del tamaño del conjunto de datos disponible para el análisis y el entrenamiento del aprendizaje automático. Los recientes avances científicos en la capacidad de predicción se basan en gran medida en la creación y expansión de grandes biobancos que contienen datos tanto de genotipos como de fenotipos de muchísimos individuos. A fecha de 2021, existen varios biobancos con cientos de miles de muestras, es decir, entradas de datos con información genética y de rasgos para cada individuo (véase, por ejemplo, la lista incompleta de biobancos ).

Mediante el uso de estos biobancos en constante crecimiento, se utilizan datos de miles de individuos para detectar las variantes relevantes para un rasgo específico. La cantidad exacta de muestras necesarias depende en gran medida del rasgo en cuestión. Por lo general, se observa un aumento en los niveles de predicción hasta alcanzar una fase de meseta donde el rendimiento se estabiliza y no varía significativamente al aumentar aún más el tamaño de la muestra. Este es el límite de precisión que puede alcanzar un predictor poligénico que solo utiliza información genética y está determinado por la heredabilidad del rasgo específico. El tamaño de la muestra necesario para alcanzar este nivel de rendimiento para un rasgo determinado viene determinado por la complejidad de la arquitectura genética subyacente y la distribución de la varianza genética en la población muestreada. Esta dependencia del tamaño de la muestra se ilustra en la figura para el hipotiroidismo, la hipertensión y la diabetes tipo 2.

Cabe señalar nuevamente que los métodos actuales para construir predictores poligénicos son sensibles a las ascendencias presentes en los datos. A partir de 2021, la mayoría de los datos disponibles corresponden principalmente a poblaciones con ascendencia europea, razón por la cual los PGS generalmente funcionan mejor dentro de esta ascendencia. Se requiere la creación de biobancos más diversos con un reclutamiento exitoso de todas las ascendencias para corregir este acceso sesgado y los beneficios de la medicina basada en PGS. [ 37 ]

Utilidad clínica y uso actual

Un estudio histórico que examinó el papel de las puntuaciones de riesgo poligénico en las enfermedades cardiovasculares reavivó el interés en el potencial clínico de dichas puntuaciones. [ 4 ] Este estudio demostró que un individuo con la puntuación de riesgo poligénico más alta (el 1% superior) tenía un riesgo cardiovascular de por vida >10%, comparable al de aquellos con variantes genéticas raras. Esta comparación es importante porque la práctica clínica puede verse influenciada al conocer qué individuos tienen esta causa genética rara de enfermedad cardiovascular. [ 55 ] Desde este estudio, las puntuaciones de riesgo poligénico han mostrado potencial para la predicción de enfermedades en otros rasgos. [ 8 ] Las puntuaciones de riesgo poligénico se han estudiado ampliamente en obesidad, enfermedad coronaria , diabetes, cáncer de mama, cáncer de próstata , enfermedad de Alzheimer y enfermedades psiquiátricas. [ 9 ]

A partir de enero de 2021, proporcionar PRS directamente a individuos estaba en fase de ensayos de investigación en sistemas de salud de todo el mundo, pero aún no se ofrece como atención estándar. [ 56 ] Por lo tanto, la mayor parte del uso se realiza a través de pruebas genéticas de consumo , donde varias empresas privadas informan PRS para varias enfermedades y rasgos. Los consumidores descargan sus datos de genotipo (variante genética) y los cargan en calculadoras de PRS en línea, por ejemplo, Scripps Health , Impute.me o Color Genomics . [ 57 ] La motivación más frecuente para que las personas busquen informes de PRS es la curiosidad general (98,2 %), y las reacciones suelen ser mixtas con interpretaciones erróneas comunes. [ 58 ] Se especula que el uso personal de PRS podría contribuir a las decisiones de tratamiento, pero que se necesitan más datos. [ 56 ] A partir de 2020, un uso más típico era que los médicos presentaran a los pacientes PRS específicos de enfermedades derivados comercialmente con la expectativa de que el médico los interpretara, algo que puede crear cargas adicionales para el sistema de atención clínica. [ 56 ] [ 59 ]

Desafíos y riesgos en contextos clínicos

A nivel fundamental, el uso de puntuaciones poligénicas en el contexto clínico tendrá problemas técnicos similares a los de las herramientas existentes. Por ejemplo, si una herramienta no está validada en una población diversa, puede exacerbar las disparidades con una eficacia desigual entre poblaciones. Esto es especialmente importante en genética, donde, hasta 2018, la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha se han llevado a cabo en europeos. [ 60 ] Otros desafíos que pueden surgir incluyen la precisión con la que se puede calcular la puntuación de riesgo poligénico y la precisión que debe tener para su utilidad clínica. [ 61 ] Incluso si una puntuación poligénica se calcula y calibra con precisión para una población, su interpretación debe abordarse con precaución. En primer lugar, es importante tener en cuenta que los rasgos poligénicos son diferentes de los rasgos monogénicos; estos últimos provienen de menos loci genéticos y pueden detectarse con mayor precisión. Las pruebas genéticas suelen ser difíciles de interpretar y requieren asesoramiento genético . Actualmente, los resultados de las puntuaciones poligénicas se comparten con los clínicos. [ 62 ] Dado que las pruebas genéticas monogénicas están mucho más desarrolladas que las puntuaciones poligénicas, podemos recurrir a ellas para aproximar el impacto clínico de las puntuaciones poligénicas. Si bien algunos estudios han encontrado efectos negativos al comunicar los resultados genéticos monogénicos a los pacientes, [ 63 ] la mayoría de los estudios indican que las consecuencias negativas son menores. [ 64 ]

Beneficios en los seres humanos

A diferencia de muchos otros métodos de laboratorio clínico o de imagen, el riesgo genético de la línea germinal de un individuo se puede calcular al nacer para una variedad de enfermedades después de secuenciar su ADN una sola vez. [ 61 ] [ 8 ] Por lo tanto, las puntuaciones poligénicas pueden ser en última instancia una medida rentable que puede ser informativa para el manejo clínico. Además, la puntuación de riesgo poligénico puede ser informativa a lo largo de la vida de un individuo, ayudando a cuantificar el riesgo genético de por vida para ciertas enfermedades. Para muchas enfermedades, tener un alto riesgo genético puede resultar en una presentación más temprana (por ejemplo, hipercolesterolemia familiar ). [ 65 ] Reconocer una mayor carga genética más temprano puede permitir a los médicos intervenir más temprano y evitar diagnósticos tardíos. La puntuación poligénica se puede combinar con factores de riesgo tradicionales para aumentar la utilidad clínica. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] Por ejemplo, las puntuaciones de riesgo poligénico pueden ayudar a mejorar el diagnóstico de enfermedades. Esto es especialmente evidente en la distinción de diabetes tipo 1 de diabetes tipo 2. [ 70 ] Asimismo, un enfoque basado en puntuaciones de riesgo poligénico puede reducir los procedimientos diagnósticos invasivos, como se ha demostrado en la enfermedad celíaca. [ 71 ] Las puntuaciones poligénicas también pueden empoderar a las personas para modificar sus estilos de vida y reducir el riesgo de enfermedades. Si bien existe cierta evidencia de modificación del comportamiento como resultado del conocimiento de la predisposición genética, [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] se requiere más trabajo para evaluar los comportamientos modificadores del riesgo en una variedad de diferentes estados de enfermedad. [ 61 ] El cribado a nivel poblacional es otro caso de uso para las puntuaciones poligénicas. El objetivo del cribado a nivel poblacional es identificar pacientes con alto riesgo de una enfermedad que se beneficiarían de un tratamiento existente. [ 75 ] Las puntuaciones poligénicas pueden identificar un subconjunto de la población con alto riesgo que podría beneficiarse del cribado. Se están realizando varios estudios clínicos en cáncer de mama [ 76 ] [ 77 ] y la enfermedad cardíaca es otra área que podría beneficiarse de un programa de cribado basado en puntuaciones poligénicas. [ 61 ]

Aplicaciones no predictivas

Existen diversas aplicaciones para las puntuaciones poligénicas. En humanos, las puntuaciones poligénicas se calcularon originalmente con el fin de predecir la prevalencia y la etiología de enfermedades hereditarias complejas , que suelen estar afectadas por muchas variantes genéticas que, individualmente, confieren un pequeño efecto al riesgo general. Además, una puntuación poligénica puede utilizarse de varias maneras: como límite inferior para comprobar si las estimaciones de heredabilidad pueden estar sesgadas; como medida de la superposición genética de rasgos ( correlación genética ), que podría indicar, por ejemplo, bases genéticas compartidas para grupos de trastornos mentales; como medio para evaluar las diferencias grupales en un rasgo como la altura, o para examinar los cambios en un rasgo a lo largo del tiempo debido a la selección natural indicativa de una selección suave (como por ejemplo para la inteligencia, donde los cambios en la frecuencia serían demasiado pequeños para detectarlos en cada golpe individual, pero no en la puntuación poligénica general); en la aleatorización mendeliana (suponiendo que no haya pleiotropía con los rasgos relevantes); para detectar y controlar la presencia de factores de confusión genéticos en los resultados (por ejemplo, la correlación de la esquizofrenia con la pobreza); o para investigar las interacciones y correlaciones gen-ambiente . Las puntuaciones poligénicas también tienen propiedades estadísticas útiles en las pruebas de asociación (genómicas), por ejemplo, para tener en cuenta los efectos de fondo específicos del resultado y/o mejorar la potencia estadística . [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

Aplicaciones en especies no humanas

La ventaja de las puntuaciones poligénicas radica en su capacidad para predecir el futuro de cultivos, cría de animales y seres humanos. Si bien estos campos de predicción se basan en los mismos conceptos fundamentales, presentan desafíos distintos que requieren metodologías diferentes. La capacidad de generar familias de gran tamaño en especies no humanas, junto con la selección deliberada, conlleva una población efectiva menor, mayores grados de desequilibrio de ligamiento entre individuos y una mayor relación genética promedio entre individuos dentro de una población. Por ejemplo, los miembros de razas de plantas y animales creadas por el ser humano, como el maíz moderno o el ganado doméstico , están técnicamente emparentados. En la predicción genómica humana, en cambio, se seleccionan individuos no emparentados en grandes poblaciones para estimar los efectos de los SNP comunes. Debido a la menor población efectiva en el ganado, el coeficiente medio de parentesco entre dos individuos cualesquiera suele ser alto, y los SNP comunes marcan variantes causales a mayor distancia física que en los humanos; esta es la principal razón de las menores estimaciones de heredabilidad basadas en SNP para los humanos en comparación con el ganado. En ambos casos, sin embargo, el tamaño de la muestra es clave para maximizar la precisión de la predicción genómica. [ 81 ]

Si bien la predicción genómica moderna en humanos se conoce generalmente como "puntuación poligénica" (PGS) o "puntuación de riesgo poligénico" (PRS), en el ganado el término más común es "valor genético estimado genómico" (GEBV, por sus siglas en inglés) (similar al más conocido "EBV", pero con datos genotípicos). Conceptualmente, un GEBV es lo mismo que un PGS: una función lineal de variantes genéticas ponderadas según el efecto aparente de cada variante. Sin embargo, la predicción poligénica en el ganado es útil por una razón fundamentalmente diferente a la de los humanos. En humanos, un PRS se utiliza para predecir el fenotipo individual, mientras que en el ganado un GEBV se utiliza típicamente para predecir el valor promedio de la descendencia de un fenotipo de interés en función del material genético heredado de un progenitor. De esta manera, un GEBV puede entenderse como el promedio de la descendencia de un individuo o par de animales. Los GEBV también se suelen comunicar en unidades del rasgo de interés. Por ejemplo, el aumento esperado en la producción de leche de la descendencia de un progenitor específico en comparación con la descendencia de una población de referencia podría ser una forma típica de utilizar un GEBV en la cría y selección de vacas lecheras. [ 81 ]

Notas

A. ^ La versión preliminar enumera el AUC para PRS puro, mientras que la versión publicada del artículo solo enumera el AUC para PGS combinado con información de edad, sexo y matriz de genotipado.

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Francesca Forzano, Olga Antonova, Angus Clarke, Guido de Wert, Sabine Hentze, Yalda Jamshidi, Yves Moreau, Markus Perola, Inga Prokopenko, Andrew Read, Alexandre Reymond, Vigdis Stefansdottir, Carla van El (2022). «El uso de puntuaciones de riesgo poligénico en las pruebas genéticas preimplantacionales: una práctica no probada y poco ética». Nature 30, páginas 493-495.
  • Puntuaciones de riesgo poligénico
  • Catálogo de puntuación poligénica (PGS)