Tasa de mutación

En genética , la tasa de mutación es la frecuencia de nuevas mutaciones en un gen , secuencia de nucleótidos u organismo a lo largo del tiempo. ^{[ 2 ]} Las tasas de mutación no son constantes ni se limitan a un solo tipo de mutación; existen muchos tipos diferentes de mutaciones. Las tasas de mutación se dan para clases específicas de mutaciones. Las mutaciones puntuales son una clase de mutaciones que son cambios en una sola base. Las mutaciones de sentido erróneo , sin sentido y sinónimas son tres subtipos de mutaciones puntuales. La tasa de estos tipos de sustituciones se puede subdividir aún más en un espectro de mutación, que describe la influencia del contexto genético en la tasa de mutación. ^{[ 3 ]}

Existen varias unidades de tiempo naturales para cada una de estas tasas, las cuales se caracterizan como mutaciones por par de bases por división celular , por gen por generación o por genoma por generación. La tasa de mutación de un organismo es una característica evolutiva y está fuertemente influenciada por la genética de cada organismo, además de una fuerte influencia del ambiente. Los límites superior e inferior a los que pueden evolucionar las tasas de mutación son objeto de investigación continua. Sin embargo, la tasa de mutación varía a lo largo del genoma . ^{[ 4 ]}

Cuando aumenta la tasa de mutación en los seres humanos, pueden surgir ciertos riesgos para la salud, como el cáncer y otras enfermedades hereditarias. Conocer las tasas de mutación es fundamental para comprender el futuro del cáncer y de muchas enfermedades hereditarias. ^{[ 5 ]}

Las diferentes variantes genéticas dentro de una especie se denominan alelos; por lo tanto, una nueva mutación puede crear un nuevo alelo. En genética de poblaciones , cada alelo se caracteriza por un coeficiente de selección , que mide el cambio esperado en la frecuencia de un alelo a lo largo del tiempo. El coeficiente de selección puede ser negativo, lo que corresponde a una disminución esperada; positivo, lo que corresponde a un aumento esperado; o cero, lo que corresponde a ningún cambio esperado. La distribución de los efectos de las nuevas mutaciones sobre la aptitud es un parámetro importante en genética de poblaciones y ha sido objeto de una extensa investigación. ^{[ 6 ]} Aunque las mediciones de esta distribución han sido inconsistentes en el pasado, ahora se cree generalmente que la mayoría de las mutaciones son levemente perjudiciales, que muchas tienen poco efecto sobre la aptitud de un organismo y que unas pocas pueden ser favorables.

Debido a la selección natural , las mutaciones desfavorables suelen eliminarse de una población, mientras que los cambios favorables generalmente se conservan para la siguiente generación, y los cambios neutros se acumulan al ritmo en que se generan por mutación. Este proceso ocurre mediante la reproducción. En una generación determinada, el individuo con mayor aptitud sobrevive con mayor probabilidad, transmitiendo sus genes a su descendencia. El signo del cambio en esta probabilidad define si las mutaciones son beneficiosas, neutras o perjudiciales para los organismos. ^{[ 7 ]}

Las tasas de mutación de un organismo se pueden medir mediante diversas técnicas.

Una forma de medir la tasa de mutación es mediante la prueba de fluctuación, también conocida como el experimento de Luria-Delbrück . Este experimento demostró que las mutaciones bacterianas ocurren en ausencia de selección, en lugar de en presencia de selección. ^{[ 8 ]}

Esto es muy importante para las tasas de mutación porque demuestra experimentalmente que las mutaciones pueden ocurrir sin que la selección sea un componente; de ​​hecho, la mutación y la selección son fuerzas evolutivas completamente distintas . Diferentes secuencias de ADN pueden tener diferentes propensiones a la mutación (véase más abajo) y pueden no ocurrir al azar. ^{[ 9 ]}

La clase de mutaciones que se mide con mayor frecuencia son las sustituciones, porque son relativamente fáciles de medir con análisis estándar de datos de secuencias de ADN. Sin embargo, las sustituciones tienen una tasa de mutación sustancialmente diferente (10 ⁻⁸ a 10 ⁻⁹ por generación para la mayoría de los organismos celulares) que otras clases de mutaciones, que con frecuencia son mucho más altas (~10 ⁻³ por generación para la expansión/contracción del ADN satélite ^{[ 10 ]} ).

Las tasas de mutación difieren entre especies e incluso entre diferentes regiones del genoma de una misma especie. Las tasas de mutación también pueden diferir incluso entre genotipos de la misma especie; por ejemplo, se ha observado que las bacterias desarrollan hipermutabilidad al adaptarse a nuevas condiciones selectivas. ^{[ 13 ]} Estas diferentes tasas de sustitución de nucleótidos se miden en sustituciones ( mutaciones fijas ) por par de bases por generación. Por ejemplo, las mutaciones en el ADN intergénico, o no codificante, tienden a acumularse a una tasa más rápida que las mutaciones en el ADN que se utiliza activamente en el organismo ( expresión génica ). Esto no se debe necesariamente a una tasa de mutación más alta, sino a niveles más bajos de selección purificadora . Una región que muta a una tasa predecible es candidata para ser utilizada como reloj molecular .

Si se asume que la tasa de mutaciones neutras en una secuencia es constante (como un reloj), y si la mayoría de las diferencias entre especies son neutras en lugar de adaptativas, entonces el número de diferencias entre dos especies diferentes puede usarse para estimar cuánto tiempo hace que dos especies divergieron (ver reloj molecular ). La tasa de mutación de un organismo puede cambiar en respuesta al estrés ambiental. Por ejemplo, la luz UV daña el ADN, lo que puede resultar en intentos propensos a errores por parte de la célula para realizar la reparación del ADN .

La tasa de mutación humana es mayor en la línea germinal masculina (espermatozoides) que en la femenina (óvulos), pero las estimaciones de la tasa exacta han variado en un orden de magnitud o más. Esto significa que un genoma humano acumula alrededor de 64 nuevas mutaciones por generación porque cada generación completa implica una serie de divisiones celulares para generar gametos. ^{[ 14 ]} Se ha estimado que el ADN mitocondrial humano tiene tasas de mutación de ~3× o ~2,7 × 10 ^{− 5} por base por generación de 20 años (dependiendo del método de estimación); ^{[ 15 ]} estas tasas se consideran significativamente más altas que las tasas de mutación del genoma humano en ~2,5 × 10 ^{− 8} por base por generación. ^{[ 16 ]} Utilizando datos disponibles de secuenciación del genoma completo , la tasa de mutación del genoma humano se estima de manera similar en ~1,1 × 10 ^{− 8} por sitio por generación. ^{[ 17 ]}

La tasa de mutación de otras formas también difiere mucho de la de ^las mutaciones puntuales . Un locus microsatélite individual suele tener una tasa de mutación del orden de 10⁻⁴ ^, aunque esta puede variar mucho con la longitud. ^{[ 18 ]}

Algunas secuencias de ADN pueden ser más susceptibles a la mutación. Por ejemplo, los segmentos de ADN en el esperma humano que carecen de metilación son más propensos a la mutación. ^{[ 19 ]}

En general, la tasa de mutación en eucariotas unicelulares (y bacterias ) es de aproximadamente 0,003 mutaciones por genoma por generación celular . ^{[ 14 ]} Sin embargo, algunas especies, especialmente los ciliados del género Paramecium, tienen una tasa de mutación inusualmente baja. Por ejemplo, Paramecium tetraurelia tiene una tasa de mutación por sustitución de bases de ~2 × 10 ⁻¹¹ por sitio por división celular. Esta es la tasa de mutación más baja observada en la naturaleza hasta ahora, siendo aproximadamente 75 veces menor que en otros eucariotas con un tamaño de genoma similar, e incluso 10 veces menor que en la mayoría de los procariotas. La baja tasa de mutación en Paramecium se ha explicado por su núcleo de la línea germinal transcripcionalmente silente , lo que concuerda con la hipótesis de que la fidelidad de la replicación es mayor a niveles más bajos de expresión génica . ^{[ 20 ]}

^{Las tasas de mutación más altas por par de} bases por generación se encuentran en los virus, que pueden tener genomas de ARN o ADN. Los virus de ADN tienen tasas de mutación entre 10⁻⁶ ^{y 10⁻⁸ mutaciones por} base ^por generación, y los virus de ARN tienen tasas de mutación entre 10⁻³ ^{y 10⁻⁵} por ^base por generación. ^{[ 14 ]}

Un espectro de mutación es una distribución de tasas o frecuencias para las mutaciones relevantes en algún contexto, basada en el reconocimiento de que las tasas de ocurrencia no son todas iguales. En cualquier contexto, el espectro de mutación refleja los detalles de la mutagénesis y se ve afectado por condiciones tales como la presencia de mutágenos químicos o fondos genéticos con alelos mutadores o sistemas de reparación de ADN dañados. El concepto más fundamental y amplio de un espectro de mutación es la distribución de tasas para todas las mutaciones individuales que podrían ocurrir en un genoma. ^{[ 21 ]} A partir de este espectro de novo completo, por ejemplo, se puede calcular la tasa relativa de mutación en regiones codificantes frente a regiones no codificantes . Típicamente, el concepto de un espectro de tasas de mutación se simplifica para abarcar clases amplias tales como transiciones y transversiones (figura), es decir, las diferentes conversiones mutacionales a lo largo del genoma se agregan en clases, y hay una tasa agregada para cada clase.

En muchos contextos, un espectro de mutación se define como las frecuencias observadas de mutaciones identificadas por algún criterio de selección, por ejemplo, la distribución de mutaciones asociadas clínicamente con un tipo particular de cáncer, ^{[ 22 ]} o la distribución de cambios adaptativos en un contexto particular como la resistencia a los antibióticos. ^{[ 23 ]} Mientras que el espectro de tasas de mutación de novo refleja únicamente la mutagénesis, este tipo de espectro también puede reflejar efectos de sesgos de selección y detección (por ejemplo, ambos tipos de espectro se utilizan en ^{[ 24 ]} ).

La teoría sobre la evolución de las tasas de mutación identifica tres fuerzas principales involucradas: la generación de mutaciones más deletéreas con una mutación más alta, la generación de mutaciones más ventajosas con una mutación más alta, y los costos metabólicos y las tasas de replicación reducidas que se requieren para prevenir mutaciones. Se llega a diferentes conclusiones según la importancia relativa atribuida a cada fuerza. La tasa de mutación óptima de los organismos puede estar determinada por una compensación entre los costos de una tasa de mutación alta, ^{[ 25 ]} como las mutaciones deletéreas, y los costos metabólicos de mantener sistemas para reducir la tasa de mutación (como aumentar la expresión de enzimas de reparación del ADN. ^{[ 26 ]} o, como revisan Bernstein et al. ^{[ 27 ]} tener un mayor uso de energía para la reparación, codificar productos génicos adicionales y/o tener una replicación más lenta). En segundo lugar, las tasas de mutación más altas aumentan la tasa de mutaciones beneficiosas, y la evolución puede impedir una disminución de la tasa de mutación para mantener tasas óptimas de adaptación. ^{[ 28 ] [ 29 ]} De este modo, la hipermutación permite que algunas células se adapten rápidamente a las condiciones cambiantes para evitar la extinción de toda la población. ^{[ 30 ]} Finalmente, la selección natural puede no optimizar la tasa de mutación debido a los beneficios relativamente menores de reducirla, y por lo tanto, la tasa de mutación observada es producto de procesos neutros. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

Los estudios han demostrado que el tratamiento de virus de ARN como el poliovirus con ribavirina produce resultados consistentes con la idea de que los virus mutaron con demasiada frecuencia para mantener la integridad de la información en sus genomas. ^{[ 33 ]} Esto se denomina catástrofe de error .

La tasa de mutación característicamente alta del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) de 3 × 10 ⁻⁵ por base y generación, junto con su ciclo de replicación corto, conduce a una alta variabilidad antigénica , lo que le permite evadir el sistema inmunitario . ^{[ 34 ]}

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