Amortiguación espacial del potasio

El amortiguamiento espacial del potasio es un mecanismo para la regulación de la concentración extracelular de potasio por los astrocitos . Otros mecanismos para la eliminación de potasio astrocítico son la captación de cloruro de potasio operada por transportadores o por canales. ^{[ 1 ]} La repolarización de las neuronas tiende a aumentar la concentración de potasio en la matriz extracelular . Si se produce un aumento significativo, se reducirá el gradiente de concentración a través de la membrana neuronal, lo que resultará en despolarización. Esta despolarización resultante conducirá a una mayor excitabilidad o disparo espontáneo. ^{[ 2 ]} Los astrocitos tienen un gran número de canales de iones de potasio que facilitan la eliminación de iones de potasio de la matriz extracelular. Estos se captan en una región del astrocito y luego se distribuyen por todo el citoplasma de la célula y a otras células a través de uniones comunicantes astrocíticas . Esto mantiene el nivel de contenido extracelular de potasio alrededor de un valor constante para evitar interferencias con la propagación normal de un potencial de acción a través de la transmisión neuronal.

Las células gliales, que antes se creía que tenían un papel pasivo en el SNC, son reguladoras activas de numerosas funciones en el cerebro, incluyendo la eliminación del neurotransmisor de las sinapsis, la guía durante la migración neuronal, el control de la transmisión sináptica neuronal y el mantenimiento de un entorno iónico ideal para la comunicación activa entre neuronas en el sistema nervioso central. ^{[ 3 ]}

Las neuronas están rodeadas por un líquido extracelular rico en iones de sodio y pobre en iones de potasio. Las concentraciones de estos iones se invierten dentro de las células. Debido a esta diferencia de concentración, se genera un gradiente químico a través de la membrana celular, lo que provoca la entrada de sodio y la salida de potasio. Cuando se produce un potencial de acción, se produce un cambio considerable en la concentración extracelular de potasio debido al volumen limitado del espacio extracelular del SNC. Este cambio en la concentración de potasio en el espacio extracelular afecta a diversos procesos neuronales, como el mantenimiento del potencial de membrana, la activación e inactivación de los canales iónicos dependientes de voltaje, la transmisión sináptica y el transporte electrogénico de neurotransmisores. Un cambio en la concentración extracelular de potasio de tan solo 3 mM puede afectar la actividad neuronal. Por lo tanto, existen diversos mecanismos celulares para un control preciso de los iones de potasio, siendo el mecanismo de amortiguación espacial de K+ el más ampliamente aceptado. Orkand y sus colegas, quienes teorizaron por primera vez sobre el amortiguamiento espacial, afirmaron que "si una célula glial se despolariza por el K+ acumulado en las hendiduras, la corriente resultante transporta el K+ hacia el interior en la región de alta concentración de [K+] y de nuevo hacia el exterior, a través de células gliales acopladas eléctricamente en regiones de baja concentración de [K+]". En el modelo presentado por Orkand y sus colegas, las células gliales captan y transportan iones de potasio desde regiones de alta concentración a regiones de baja concentración, manteniendo así una baja concentración de potasio en el espacio extracelular. Las células gliales son idóneas para el transporte de iones de potasio, ya que poseen una permeabilidad inusualmente alta a estos iones y pueden recorrer largas distancias gracias a su forma alargada o al estar acopladas entre sí. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

El amortiguamiento espacial del potasio que ocurre en la retina se denomina sifón de potasio, donde la célula de Müller es el principal tipo de célula glial. Las células de Müller desempeñan un papel importante en la fisiología de la retina. Mantienen el metabolismo de las células retinianas y son cruciales para mantener la homeostasis del potasio en el espacio extracelular durante la actividad neuronal. Al igual que las células responsables del amortiguamiento espacial, las células de Müller son distintivamente permeables a los iones de potasio a través de los canales Kir. Como otras células gliales, la alta selectividad de las membranas de las células de Müller a los iones de potasio se debe a la alta densidad de canales Kir. La conductancia de potasio se distribuye de manera desigual en las células de Müller. ^{[ 13 ]} Al aumentar focalmente los iones de potasio a lo largo de las células de Müller de anfibios y registrar la despolarización resultante, la conductancia de potasio observada se concentró en el proceso terminal del 94% de la conductancia total de potasio localizada en el pequeño dominio subcelular. Esta observación llevó a la hipótesis de que el exceso de potasio en el espacio extracelular es "sifonado" por las células de Müller hacia el humor vítreo. El sifón de potasio es una forma especializada de mecanismos de amortiguación espacial en la que un gran reservorio de iones de potasio se vacía en el humor vítreo. Se ha podido encontrar un patrón de distribución similar de los canales Kir en anfibios. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

La existencia del sifón de potasio fue reportada por primera vez en un estudio de 1966 por Orkand et al. En dicho estudio, se disecó el nervio óptico de Necturus para documentar el movimiento a larga distancia del potasio tras la estimulación nerviosa. Tras la estimulación de baja frecuencia (0,5  Hz) en el extremo retiniano del nervio óptico disecado, se midió una despolarización de 1-2 mV en los astrocitos del extremo opuesto del haz nervioso, a varios milímetros del electrodo. Con una estimulación de mayor frecuencia, se observó una meseta de despolarización más elevada. Por lo tanto, plantearon la hipótesis de que el potasio liberado al compartimento extracelular durante la actividad axonal entraba y despolarizaba los astrocitos cercanos, donde era transportado por un mecanismo desconocido, lo que provocaba la despolarización en astrocitos distantes del sitio de estimulación. El modelo propuesto era en realidad inapropiado, ya que en ese momento no se conocían ni las uniones comunicantes ni el sincitio entre las células gliales, y el nervio óptico de Necturus no está mielinizado, lo que significa que el eflujo de potasio ocurría directamente en el espacio extracelular periaxonal, donde los iones de potasio en el espacio extracelular serían absorbidos directamente por los abundantes astrocitos alrededor de los axones. ^{[ 17 ]}

En pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET), se producen anomalías en los astrocitos que conducen a la patogénesis de la disfunción neurológica. El CET es una enfermedad genética multisistémica con mutación en el gen TSC1 o TSC2 . Esta mutación produce síntomas neurológicos incapacitantes como retraso mental, autismo y convulsiones. Las células gliales desempeñan importantes funciones fisiológicas en la regulación de la excitabilidad neuronal y la prevención de la epilepsia. Los astrocitos mantienen la homeostasis de sustancias excitatorias, como el potasio extracelular, mediante la captación inmediata a través de canales de potasio específicos y bombas de sodio-potasio. También está regulada por el amortiguamiento espacial del potasio a través de redes de astrocitos donde estos se acoplan mediante uniones comunicantes. Las mutaciones en el gen TSC1 o TSC2 a menudo resultan en una disminución de la expresión de la proteína conexina astrocítica, Cx43 . ^{[ 18 ]} Con el deterioro del acoplamiento de las uniones comunicantes entre los astrocitos, se produce una miríada de anomalías en el amortiguamiento del potasio, lo que resulta en un aumento de la concentración de potasio extracelular y puede predisponer a la hiperexcitabilidad neuronal y las convulsiones. Según un estudio realizado en un modelo animal, los ratones deficientes en conexina 43 mostraron un umbral disminuido para la generación de eventos epileptiformes. El estudio también demostró el papel de las uniones comunicantes en la aceleración de la eliminación de potasio, la limitación de la acumulación de potasio durante la activación neuronal y la redistribución de las concentraciones de potasio. ^{[ 19 ]}

Las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, como la neuromielitis óptica, suelen comprometer los componentes moleculares del sincitio panglial, lo que provoca el bloqueo de la amortiguación espacial del potasio. Sin este mecanismo, se produce una hinchazón osmótica de la mielina inducida por potasio, donde las células mielínicas se destruyen y cesa la conducción axonal. ^{[ 12 ]}