Deficiencia primaria sistémica de carnitina

La deficiencia primaria sistémica de carnitina ( SPCD ) ^{[ 1 ]} es un error congénito del transporte de ácidos grasos causado por un defecto en el transportador responsable de mover la carnitina a través de la membrana plasmática . La carnitina es un aminoácido importante para el metabolismo de los ácidos grasos. ^{[ 4 ]} Cuando la carnitina no puede transportarse a los tejidos, la oxidación de los ácidos grasos se ve afectada, lo que lleva a una variedad de síntomas como debilidad muscular crónica, cardiomiopatía , hipoglucemia y disfunción hepática. El transportador específico involucrado en la SPCD es OCTN2 ^{[ 5 ]} , codificado por el gen SLC22A5 ubicado en el cromosoma 5. La SPCD se hereda de manera autosómica recesiva , con alelos mutados provenientes de ambos padres.

Los episodios agudos debidos a la deficiencia de carnitina en suero (SPCD) suelen estar precedidos por estrés metabólico, como ayuno prolongado, infecciones o vómitos. La miocardiopatía puede desarrollarse incluso en ausencia de un episodio agudo y puede ser mortal. La SPCD provoca un aumento de la excreción de carnitina en la orina y niveles bajos en plasma . En la mayoría de los lugares con programas ampliados de cribado neonatal , la SPCD puede identificarse y tratarse poco después del nacimiento. El tratamiento con altas dosis de suplementos de carnitina es eficaz, pero debe mantenerse rigurosamente de por vida.

La presentación de un paciente con SPCD puede ser increíblemente variada, desde asintomática hasta manifestaciones cardíacas letales. ^{[ 6 ]} Los primeros casos se reportaron con disfunción hepática, hallazgos musculares (debilidad y subdesarrollo), hipoglucemia hipocetótica , cardiomegalia, miocardiopatía y marcada deficiencia de carnitina en plasma y tejidos, combinada con un aumento de la excreción en la orina. ^{[ 6 ]} Los pacientes que presentan clínicamente SPCD se dividen en dos categorías: una presentación metabólica con hipoglucemia y una presentación cardíaca caracterizada por miocardiopatía . La debilidad muscular puede encontrarse en cualquiera de las dos presentaciones. ^{[ 7 ]}

En países con programas ampliados de cribado neonatal, la SPCD puede identificarse poco después del nacimiento. Los lactantes afectados muestran niveles bajos de carnitina libre y de todas las demás especies de acilcarnitina mediante espectrometría de masas en tándem . ^{[ 7 ]} No todos los lactantes con niveles bajos de carnitina libre están afectados por SPCD. Algunos pueden tener deficiencia de carnitina secundaria a otra afección metabólica o debido a una deficiencia materna de carnitina. El seguimiento adecuado de los resultados del cribado neonatal para niveles bajos de carnitina libre incluye estudios de la madre para determinar si su deficiencia de carnitina se debe a SPCD o es secundaria a una enfermedad metabólica o a la dieta. ^{[ 8 ]} Se han identificado casos maternos de SPCD con una frecuencia mayor de la esperada, a menudo en mujeres asintomáticas. ^{[ 7 ] [ 9 ]} Algunas madres también han sido identificadas mediante el cribado neonatal con cardiomiopatía que no había sido diagnosticada previamente. ^{[ 10 ]} La identificación y el tratamiento de estos individuos asintomáticos aún están en desarrollo, ya que no está claro si requieren los mismos niveles de intervención que los pacientes identificados con SPCD en la primera infancia según la presentación clínica. ^{[ 7 ]}

La SPCD es una afección autosómica recesiva , lo que significa que un individuo debe heredar un alelo mutado de cada progenitor. ^{[ 6 ]} El gen responsable del transportador de carnitina OCTN2 es SLC22A5 , ubicado en 5q31.1-32 . SLC22A5 está regulado por el receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas . El transportador OCTN2 se localiza en la membrana apical de las células tubulares renales, donde participa en la reabsorción tubular. ^{[ 7 ]}

El OCTN2 defectuoso no puede recapturar la carnitina antes de su excreción en la orina, lo que da lugar a los hallazgos bioquímicos característicos de niveles de carnitina en orina masivamente aumentados y niveles de carnitina en plasma significativamente disminuidos. ^{[ 6 ]} Los niveles disminuidos de carnitina en plasma inhiben la oxidación de ácidos grasos durante períodos de demanda energética excesiva. La carnitina es necesaria para transportar ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias , donde pueden descomponerse para producir acetil-CoA. Las personas con SPCD no pueden producir cuerpos cetónicos como energía debido a la interrupción de la oxidación de ácidos grasos. ^{[ 7 ]} Aunque la SPCD es una afección autosómica recesiva, se ha demostrado que los heterocigotos tienen un mayor riesgo de desarrollar miocardiopatía benigna en comparación con las personas de tipo silvestre. ^{[ 6 ]}

La primera sospecha de SPCD en un paciente con una presentación inespecífica es un nivel plasmático de carnitina extremadamente bajo. Cuando se combina con una mayor concentración de carnitina en la orina, la sospecha de SPCD a menudo se puede confirmar mediante pruebas moleculares o estudios funcionales que evalúan la captación de carnitina en fibroblastos cultivados . ^{[ 7 ]}

La identificación presintomática de pacientes mediante el cribado neonatal ha permitido la intervención y el tratamiento precoces. El tratamiento para la SPCD implica la suplementación con carnitina en dosis altas , que debe continuarse de por vida. ^{[ 7 ]} Las personas identificadas y tratadas al nacer tienen muy buenos resultados, incluida la prevención de la miocardiopatía. ^{[ 6 ]} A las madres identificadas tras un resultado positivo en el cribado neonatal, pero que por lo demás son asintomáticas, también se les suele ofrecer suplementación con carnitina. Se desconocen los resultados a largo plazo para los adultos asintomáticos con SPCD, pero el descubrimiento de madres con miocardiopatía no diagnosticada y SPCD ha planteado la posibilidad de que la identificación y el tratamiento puedan prevenir las manifestaciones en la edad adulta. ^{[ 7 ] [ 10 ]}

A nivel mundial, la SPCD es más común en las Islas Feroe , donde al menos uno de cada 1000 habitantes de las Islas Feroe padece el trastorno, según el Ministerio de Salud de las Islas Feroe. ^{[ 11 ]} Los científicos creen que alrededor del 10 % de la población feroesa es portadora de variantes que causan SPCD. ^{[ 12 ]} Estas personas no están enfermas, pero pueden tener una menor cantidad de carnitina en su sangre que los no portadores. El primer paciente feroés fue diagnosticado con SPCD en 1995, ^{[ 11 ]} y desde entonces varios jóvenes y niños en las Islas Feroe han muerto por paro cardíaco debido a la SPCD. ^{[ 13 ]} La inclusión de la SPCD en los paneles de cribado neonatal ha proporcionado información sobre la incidencia del trastorno en todo el mundo. En Taiwán , la incidencia de SPCD en recién nacidos se estimó en aproximadamente 1:67 000, mientras que los casos maternos se identificaron con una frecuencia mayor de aproximadamente 1:33 000. ^{[ 10 ]} La mayor incidencia de SPCD en madres en comparación con los recién nacidos no se comprende completamente. ^{[ 7 ]} Las estimaciones de SPCD en Japón han mostrado una incidencia similar de 1:40 000. ^{[ 6 ]}

La deficiencia de carnitina ha sido ampliamente estudiada, aunque con mayor frecuencia como un hallazgo secundario a otras afecciones metabólicas. ^{[ 6 ]} El primer caso de SPCD se notificó en la década de 1980, en un niño con hipoglucemia hipocetótica en ayunas que se resolvió tras el tratamiento con suplementación de carnitina. Posteriormente se notificaron casos con miocardiopatía y debilidad muscular. El cribado neonatal amplió los posibles fenotipos asociados con SPCD, para incluir a adultos que de otro modo serían asintomáticos. ^{[ 7 ]}

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la deficiencia primaria sistémica de carnitina.