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Foliculogénesis

Aunque el proceso es similar en muchos animales, este artículo tratará exclusivamente sobre la foliculogénesis humana . Orden de los cambios en el ovario: 1 - Menstruación 2 - F...

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Aunque el proceso es similar en muchos animales, este artículo tratará exclusivamente sobre la foliculogénesis humana .
Orden de los cambios en el ovario: 1 - Menstruación 2 - Folículo en desarrollo 3 - Folículo maduro 4 - Ovulación 5 - Cuerpo lúteo 6 - Deterioro del cuerpo lúteo

En biología , la foliculogénesis es la maduración del folículo ovárico , una estructura densamente compactada de células somáticas que contiene un ovocito inmaduro . La foliculogénesis describe la progresión de varios folículos primordiales pequeños hacia folículos preovulatorios grandes , proceso que ocurre en parte durante el ciclo menstrual .

A diferencia de la espermatogénesis masculina , que puede durar indefinidamente, la foliculogénesis finaliza cuando los folículos restantes en los ovarios son incapaces de responder a las señales hormonales que previamente reclutaron a algunos folículos para madurar. Esta disminución en la cantidad de folículos indica el inicio de la menopausia . Cada ciclo de foliculogénesis, para un folículo, dura aproximadamente dos meses y medio.

Descripción general

La función principal del folículo es el soporte del ovocito . De todos los folículos con los que nace una mujer, solo el 0,1% ovulará, mientras que el 99,9% se degradará (en un proceso llamado atresia folicular ). Desde el nacimiento, los ovarios de la mujer contienen muchos folículos primordiales inmaduros . Cada uno de estos folículos contiene un ovocito primario igualmente inmaduro . En la pubertad , grupos de folículos inician la foliculogénesis, entrando en un patrón de crecimiento que culmina en la ovulación (el proceso en el que el ovocito abandona el folículo) o en la atresia (muerte de las células de la granulosa del folículo).

Durante el desarrollo folicular, los folículos primordiales experimentan una serie de cambios cruciales, tanto histológicos como hormonales. Primero se transforman en folículos primarios y luego en folículos secundarios. Posteriormente, los folículos se convierten en folículos terciarios o antrales . En esta etapa del desarrollo, se vuelven dependientes de las hormonas, en particular de la FSH, que provoca un aumento sustancial en su tasa de crecimiento. El folículo terciario tardío o preovulatorio se rompe y libera el ovocito (que se ha convertido en un ovocito secundario ), finalizando así la foliculogénesis.

La «selección» folicular es el proceso mediante el cual se elige un único folículo «dominante» de la cohorte o oleada reclutada para su crecimiento preferencial. Generalmente se ha documentado que ocurre una sola vez en la fase folicular temprana o media del ciclo menstrual, dando lugar a la ovulación. [ 1 ]

Diagrama de foliculogénesis, desde la etapa preantral (etapa secundaria tardía), cortesía de NCBI.

Fases de desarrollo

La foliculogénesis es continua, lo que significa que en todo momento el ovario contiene folículos en diversas etapas de desarrollo. La mayoría de los folículos mueren y nunca completan su desarrollo. Algunos se desarrollan completamente para producir un ovocito secundario, que se libera al romperse el folículo en un proceso llamado ovulación .

El folículo en crecimiento pasa por las siguientes etapas distintas que se definen por ciertas características estructurales:

En una perspectiva más amplia, toda la foliculogénesis, desde el folículo primordial hasta el folículo preovulatorio, pertenece a la etapa de ootidogénesis de la ovogénesis .

Además, los folículos que han formado un antro se denominan folículos antrales o folículos de Graaf. Las definiciones difieren en cuanto al momento en que se produce este cambio en la clasificación anterior; algunas afirman que ocurre al entrar en la etapa secundaria , [ 2 ] y otras que ocurre al entrar en la etapa terciaria . [ 3 ]

Hasta la etapa preovulatoria, el folículo contiene un ovocito primario que se encuentra detenido en la profase de la meiosis I. Durante la etapa preovulatoria tardía, el ovocito continúa la meiosis y se convierte en un ovocito secundario, detenido en la metafase II .

(a) La maduración de un folículo se muestra en sentido horario, partiendo de los folículos primordiales. La FSH estimula el crecimiento de un folículo terciario, y la LH estimula la producción de estrógeno por las células de la granulosa y la teca. Una vez maduro, el folículo se rompe y libera el ovocito. Las células que permanecen en el folículo se desarrollan posteriormente en el cuerpo lúteo. (b) En esta micrografía electrónica de un folículo secundario, el ovocito, las células de la teca (tecas foliculares) y el antro en desarrollo son claramente visibles. Imágenes de microscopía electrónica

Primordial

Entre las 18 y 22 semanas posteriores a la concepción, la corteza del ovario femenino (ovario fetal femenino) contiene su número máximo de folículos (aproximadamente de 4 a 5 millones en el caso promedio, pero las poblaciones máximas individuales varían de 6 a 7 millones). [ 4 ] Estos folículos primordiales contienen ovocitos inmaduros rodeados de células de la granulosa planas y escamosas (células de soporte) que están separadas del entorno del ovocito por la lámina basal. Son quiescentes, mostrando poca o ninguna actividad biológica . Debido a que los folículos primordiales pueden permanecer inactivos hasta por 50 años en los humanos, la duración del ciclo ovárico no incluye este tiempo.

El suministro de folículos disminuye ligeramente antes del nacimiento y se reduce a 500 000 en la pubertad en el caso promedio (las poblaciones en la pubertad varían de 25 000 a 1,5 millones). [ 4 ] Debido a la naturaleza "ineficiente" de la foliculogénesis (que se analizará más adelante), solo entre 400 y 500 de estos folículos llegarán a la etapa preovulatoria. En la menopausia , solo quedan 1000 folículos. Parece probable que la menopausia precoz ocurra en mujeres con poblaciones bajas al nacer y la menopausia tardía en mujeres con poblaciones altas al nacer, pero aún no hay evidencia clínica que lo confirme. [ 4 ]

El proceso por el cual las células primordiales "despiertan" se conoce como reclutamiento inicial. Las investigaciones han demostrado que el reclutamiento inicial está mediado por el equilibrio entre diversas hormonas estimulantes e inhibidoras y factores de crecimiento producidos localmente. [ 5 ]

Primario

Durante la activación del folículo ovárico , las células de la granulosa de los folículos primordiales cambian de una estructura plana a una cúbica, lo que marca el inicio del folículo primario . El genoma del ovocito se activa y los genes comienzan a transcribirse . Se forman vías de señalización paracrina rudimentarias , vitales para la comunicación entre el folículo y el ovocito. Tanto el ovocito como el folículo crecen drásticamente, alcanzando casi 0,1  mm de diámetro.

En esta etapa, los folículos primarios desarrollan receptores para la hormona foliculoestimulante (FSH), pero son independientes de las gonadotropinas hasta la etapa antral. Sin embargo, las investigaciones han demostrado que la presencia de FSH acelera el crecimiento folicular in vitro .

Una cápsula polimérica de glicoproteína llamada zona pelúcida se forma alrededor del ovocito, separándolo de las células de la granulosa circundantes. La zona pelúcida, que permanece con el ovocito después de la ovulación, contiene enzimas que catalizan la penetración del espermatozoide.

Secundario

Las células de la teca, similares al estroma, son reclutadas por señales secretadas por el ovocito. Estas células rodean la capa más externa del folículo, la lámina basal , y experimentan citodiferenciación para convertirse en la teca externa y la teca interna . Entre estas dos capas de la teca se forma una intrincada red de vasos capilares que comienza a irrigar el folículo.

El folículo secundario tardío se caracteriza histológica y estructuralmente por un ovocito completamente desarrollado rodeado por una zona pelúcida, aproximadamente nueve capas de células de la granulosa, una lámina basal, una teca interna, una red capilar y una teca externa. El desarrollo del antro también comienza en la etapa de folículo secundario.

Formación del antro

La formación de una cavidad llena de líquido adyacente al ovocito, denominada antro, designa al folículo como folículo antral , a diferencia del llamado folículo preantral , que aún carece de antro. Un folículo antral también se denomina folículo de Graaf .

Las definiciones difieren en cuanto a la etapa en la que ocurre este cambio, algunas designan a los folículos en la etapa secundaria como antrales , [ 2 ] y otras los designan como preantrales . [ 3 ]

Terciario temprano

En el folículo terciario , se ha formado la estructura básica del folículo maduro y no se detectan células nuevas. Las células de la granulosa y de la teca continúan su mitosis, lo que conlleva un aumento del volumen del antro. Los folículos terciarios pueden alcanzar un tamaño considerable, limitado únicamente por la disponibilidad de FSH, de la cual ahora dependen.

Bajo la acción de un gradiente morfogenético secretado por el ovocito, las células de la granulosa del folículo terciario se diferencian en cuatro subtipos distintos: corona radiata , que rodea la zona pelúcida; membrana , en el interior de la lámina basal; periantral , adyacente al antro; y cúmulo oóforo , que conecta las células de la granulosa de la membrana y la corona radiata. Cada tipo de célula se comporta de manera diferente en respuesta a la FSH.

Las células de la teca interna expresan receptores para la hormona luteinizante ( LH ). La LH induce la producción de andrógenos por las células de la teca, principalmente androstenediona , que son aromatizados por las células de la granulosa para producir estrógenos , principalmente estradiol . En consecuencia, los niveles de estrógeno comienzan a aumentar.

Terciaria tardía y preovulatoria (la fase folicular del ciclo menstrual)

En este punto, la mayoría de los folículos que iniciaron su crecimiento han muerto. Este proceso de muerte folicular se conoce como atresia y se caracteriza por la apoptosis radical de todas las células constituyentes y del ovocito. Si bien se desconoce la causa de la atresia, se ha demostrado que la presencia de altas concentraciones de FSH la previene.

Un aumento en la hormona foliculoestimulante (FSH) hipofisaria, causado por la desintegración del cuerpo lúteo al finalizar el ciclo menstrual, desencadena la incorporación de cinco a siete folículos de clase 5 para participar en el siguiente ciclo. Estos folículos entran en la fase folicular del ciclo anterior, tras lo cual se encuentran en la fase final del siguiente. Los folículos seleccionados, denominados folículos antrales, compiten entre sí por la FSH, hormona que induce el crecimiento.

El patrón de aparición de esta cohorte de cinco a siete folículos antrales es objeto de debate. Existen teorías sobre el reclutamiento continuo de folículos antrales, teorías sobre un único episodio de reclutamiento al final de la fase lútea, y más recientemente se ha encontrado evidencia de un modelo de reclutamiento caracterizado por 2 a 3 oleadas de reclutamiento y desarrollo folicular durante el ciclo menstrual (de las cuales solo una es realmente una oleada ovulatoria). [ 6 ]

En respuesta al aumento de FSH, los folículos antrales comienzan a secretar estrógeno e inhibina , que ejercen un efecto de retroalimentación negativa sobre la FSH. [ 7 ] Los folículos con menos receptores de FSH no podrán desarrollarse más; mostrarán un retraso en su tasa de crecimiento y se volverán atrésicos. Finalmente, solo un folículo será viable. Este folículo restante, llamado folículo dominante , crecerá rápida y drásticamente —hasta 20  mm de diámetro— para convertirse en el folículo preovulatorio .

La fase folicular del ciclo menstrual es el tiempo que transcurre entre la selección de un folículo terciario y su posterior desarrollo hasta convertirse en un folículo preovulatorio. El tiempo real de desarrollo de un folículo varía.

El crecimiento del folículo dominante durante la fase folicular es de aproximadamente 1,5  mm por día (±0,1  mm), tanto en ciclos naturales como para cualquier folículo dominante que se desarrolle mientras se toma la píldora anticonceptiva oral combinada . [ 8 ] La hiperestimulación ovárica controlada conduce a un mayor reclutamiento de folículos, que crecen a aproximadamente 1,6  mm por día. [ 8 ]

La ovulación y el cuerpo lúteo

Al final de la fase folicular (o proliferativa) del decimotercer día del ciclo menstrual, la capa del cúmulo oóforo del folículo preovulatorio desarrollará una abertura, o estigma , y ​​excretará el ovocito con un complemento de células del cúmulo en un proceso llamado ovulación . En ciclos naturales, la ovulación puede ocurrir en folículos de al menos 14  mm. [ 9 ]

Técnicamente, el ovocito sigue siendo un ovocito secundario, suspendido en la metafase II de la meiosis. Se desarrollará en un oótido y, posteriormente, rápidamente en un óvulo (tras completar la meiosis II) solo después de la fecundación. El ovocito descenderá entonces por una de las trompas de Falopio para ser expulsado finalmente mediante la menstruación si no es fecundado o si no se implanta con éxito en el útero (en caso de haber sido fecundado previamente ).

El estradiol aumenta y desencadena un pico ovulatorio de LH (y FSH). Este pico (a través de AMPc) activa los genes proinflamatorios, lo que provoca la ruptura de la pared del folículo y la liberación del ovocito. El folículo roto se transforma drásticamente en el cuerpo lúteo , un cúmulo de células esteroidogénicas que mantiene el endometrio del útero mediante la secreción de grandes cantidades de progesterona y pequeñas cantidades de estrógeno .

Estos dos pasos, si bien no forman parte de la foliculogénesis, se incluyen para mayor exhaustividad. Se analizan en detalle en sus respectivos artículos y se contextualizan en el artículo sobre el ciclo menstrual . Se recomienda revisar estos tres temas.

Función hormonal

Como ocurre con la mayoría de los procesos relacionados con el sistema reproductivo, la foliculogénesis está controlada por el sistema endocrino . Cinco hormonas participan en un intrincado proceso de retroalimentación positiva y negativa para regular la foliculogénesis. Estas son:

La GnRH estimula la liberación de FSH y LH por la hipófisis anterior, lo que posteriormente tendrá un efecto estimulante sobre el crecimiento folicular (aunque no de inmediato, ya que solo los folículos antrales dependen de la FSH y la LH). Cuando se forman las células de la teca en el folículo terciario, la cantidad de estrógeno aumenta bruscamente (el andrógeno derivado de la teca se aromatiza en estrógeno por las células de la granulosa).

A bajas concentraciones, el estrógeno inhibe las gonadotropinas, mientras que a altas concentraciones las estimula. Además, a medida que se secreta más estrógeno, las células de la teca producen más receptores de LH, lo que induce a estas células a generar más andrógenos que posteriormente se convertirán en estrógenos. Este ciclo de retroalimentación positiva provoca un aumento brusco de la LH, y es este aumento el que desencadena la ovulación.

Tras la ovulación, la LH estimula la formación del cuerpo lúteo. Posteriormente, los niveles de estrógeno disminuyen hasta niveles no estimulantes y, por lo tanto, contribuyen a mantener la concentración de FSH y LH. La inhibina, también secretada por el cuerpo lúteo, contribuye a la inhibición de la FSH. La progesterona, secretada por el cuerpo lúteo, inhibe el crecimiento folicular y mantiene el embarazo.

El sistema endocrino coincide con el ciclo menstrual y atraviesa trece ciclos (y, por lo tanto, trece picos de LH) durante la foliculogénesis normal. Sin embargo, la señalización enzimática coordinada y la expresión específica de los receptores hormonales en el tiempo garantizan que el crecimiento folicular no se desregule durante estos picos prematuros.

Número de folículos

" Porcentaje de reserva ovárica relacionado con el aumento de la edad. La curva describe el porcentaje de reserva ovárica restante desde el nacimiento hasta los 55 años, según el modelo ADC. Se considera que el 100% es la reserva ovárica máxima, que se produce entre las 18 y las 22 semanas posteriores a la concepción. Los porcentajes se aplican a todas las mujeres cuya reserva ovárica disminuye de acuerdo con nuestro modelo (es decir, la menopausia tardía y temprana se asocian con poblaciones máximas de NGF altas y bajas, respectivamente). Estimamos que para el 95% de las mujeres a los 30 años solo está presente el 12% de su población máxima de NGF previa al nacimiento y a los 40 años solo queda el 3%. doi : 10.1371/journal.pone.0008772.g005 " [ 10 ]

Recientemente, dos publicaciones han cuestionado la idea de que un número finito de folículos se establece alrededor del momento del nacimiento. [ 11 ] [ 12 ] Se informó sobre la renovación de folículos ováricos a partir de células madre de la línea germinal (originadas de la médula ósea y la sangre periférica) en el ovario de ratón posnatal. Se están realizando estudios para intentar replicar estos resultados, pero un estudio de poblaciones en 325 ovarios humanos no encontró evidencia que respalde la reposición folicular. [ 4 ]

En 2010, investigadores de la Universidad de Edimburgo determinaron que cuando las mujeres tienen 30 años, solo queda el 10% de sus folículos no en crecimiento (FNG). [ 4 ] Al nacer, las mujeres tienen todos sus folículos para la foliculogénesis, y estos disminuyen progresivamente hasta la menopausia .

Agotamiento de la reserva ovárica

Con la edad, tanto en mujeres como en ratones, se acumulan roturas de doble cadena en la reserva de folículos primordiales. Estos folículos contienen ovocitos primarios detenidos en la profase de la primera división celular de la meiosis. Las roturas de doble cadena se reparan con precisión durante la meiosis mediante la búsqueda y la construcción a partir de la cadena complementaria (denominada "reparación recombinacional homóloga"). Titus et al. [ 13 ] (2013) descubrieron que, con la edad, la expresión de cuatro genes clave de reparación del ADN necesarios para la reparación recombinacional homóloga disminuye en los ovocitos. Plantearon la hipótesis de que la reparación de las roturas de doble cadena del ADN es vital para el mantenimiento de la reserva de ovocitos, y que una disminución en la eficiencia de la reparación con la edad desempeña un papel fundamental en el agotamiento de la reserva ovárica (envejecimiento ovárico).

Véase también

Imágenes adicionales

Referencias

  1. ↑ Baerwald, Angela R.; Adams, Gregg P.; Pierson, Roger A. (2012). "Foliculogénesis antral ovárica durante el ciclo menstrual humano: una revisión" . Human Reproduction Update . 18 (1): 73– 91. doi : 10.1093/humupd/dmr039 . ISSN 1460-2369 . PMID 22068695 .  
  2. 1 2 Página 769 , sección "formación del antro" en: Sherwood, Lauralee. (2010). Fisiología humana: de las células al sistema . Australia; Estados Unidos: Brooks/Cole. ISBN 978-0-495-39184-5.
  3. 1 2 Página 76 en: Vandenhurk, R.; Bevers, M.; Beckers, J. (1997). "Desarrollo in vivo e in vitro de folículos preantrales". Theriogenology . 47 : 73– 82. doi : 10.1016/S0093-691X(96)00341-X .
  4. 1 2 3 4 5 Wallace, WHB; Kelsey, TW (2010). "Reserva ovárica humana desde la concepción hasta la menopausia" . PLOS ONE . 5 (1) e8772. arXiv : 1106.1382 . Bibcode : 2010PLoSO...5.8772W . doi : 10.1371/journal.pone.0008772 . PMC 2811725. PMID 20111701 .  
  5. ↑ Fortune J, Cushman R, Wahl C, Kito S (2000). "La transición del folículo primordial al primario" . Mol Cell Endocrinol . 163 ( 1–2 ): 53–60 . doi : 10.1016/S0303-7207(99)00240-3 . PMID 10963874. S2CID 8746207 .  
  6. ↑ "Foliculogénesis antral ovárica durante el ciclo menstrual humano: una revisión" . ResearchGate . Consultado el 23 de enero de 2019 .
  7. ↑ de Ziegler D (2007), "Funciones de la FSH y la LH durante la fase folicular: perspectivas sobre la FIV de ciclo natural", RBM Online volumen 15 n.º 5, página 508
  8. 1 2 Baerwald, Angela R.; Walker, Randy A.; Pierson, Roger A. (2009). "Tasas de crecimiento de los folículos ováricos durante los ciclos menstruales naturales, los ciclos de anticoncepción oral y los ciclos de estimulación ovárica" . Fertility and Sterility . 91 (2): 440– 449. doi : 10.1016/j.fertnstert.2007.11.054 . ISSN 0015-0282 . PMID 18249401 .  
  9. ↑ Página 34 en: Michael K. Skinner (2018). Enciclopedia de la reproducción (2.ª ed.). Academic Press. ISBN  978-0-12-815145-7.
  10. ↑ Wallace, W. Hamish B.; Thomas W. Kelsey (27 de enero de 2010). "Reserva ovárica humana desde la concepción hasta la menopausia" . PLOS ONE . 5 (1) e8772. arXiv : 1106.1382 . Bibcode : 2010PLoSO...5.8772W . doi : 10.1371/journal.pone.0008772 . PMC 2811725. PMID 20111701 .  
  11. ↑ Johnson J, Bagley J, Skaznik-Wikiel M, Lee H, Adams G, Niikura Y, Tschudy K, Tilly J, Cortes M, Forkert R, Spitzer T, Iacomini J, Scadden D, Tilly J (2005). "Generación de ovocitos en ovarios de mamíferos adultos por células germinales putativas en médula ósea y sangre periférica" . Cell . 122 ( 2): 303– 15. doi : 10.1016/j.cell.2005.06.031 . PMC 11771209. PMID 16051153. S2CID 19006732 .   
  12. ↑ Johnson J, Canning J, Kaneko T, Pru J, Tilly J (2004). "Células madre germinales y renovación folicular en el ovario de mamíferos posnatal". Nature . 428 (6979): 145– 50. Bibcode : 2004Natur.428..145J . doi : 10.1038/nature02316 . PMID 15014492 . S2CID 1124530 .  
  13. ↑ Titus, S; Li, F; Stobezki, R; Akula, K; Unsal, E; Jeong, K; Dickler, M; Robson, M; Moy, F; Goswami, S; Oktay, K (2013). "El deterioro de la reparación de roturas de doble cadena de ADN relacionadas con BRCA1 conduce al envejecimiento ovárico en ratones y humanos" . Sci Transl Med . 5 (172): 172. doi : 10.1126/scitranslmed.3004925 . PMC 5130338. PMID 23408054 .  
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