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Proteína priónica principal

La principal proteína priónica ( PrP ) está codificada en el cuerpo humano por el gen PRNP , también conocido como CD230 ( grupo de diferenciación 230). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] ...

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La principal proteína priónica ( PrP ) está codificada en el cuerpo humano por el gen PRNP , también conocido como CD230 ( grupo de diferenciación 230). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] La expresión de la proteína es más prominente en el sistema nervioso , pero se produce en muchos otros tejidos del cuerpo. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

La proteína puede existir en múltiples isoformas : la forma normal PrP C y la forma resistente a la proteasa denominada PrP Res, como la PrP Sc causante de la enfermedad (scrapie) y una isoforma ubicada en las mitocondrias . La versión mal plegada PrP Sc está asociada con una variedad de enfermedades neurodegenerativas uniformemente fatales en humanos y especies no humanas. En especies no humanas, estas incluyen el scrapie ovino , la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, enfermedad de las vacas locas), la encefalopatía espongiforme felina , la encefalopatía transmisible del visón (TME), la encefalopatía de ungulados exóticos , la enfermedad de desgaste crónico (CWD) que afecta a los ciervos ; las enfermedades priónicas humanas incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), el insomnio familiar fatal (IFF), el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), el kuru y la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ). Existen similitudes entre el kuru, que se cree que se debe a la ingestión humana de individuos enfermos, y la vCJD, que se cree que se debe a la ingestión humana de productos bovinos contaminados con EEB.

Gene

Cromosoma 20

El gen PRNP humano se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 20, entre el extremo (terminal) del brazo y la posición 13, desde el par de bases 4.615.068 hasta el par de bases 4.630.233.

Estructura

La PrP está altamente conservada en mamíferos, lo que respalda las conclusiones derivadas de estudios con animales experimentales como ratones. [ 12 ] En primates, la PrP presenta una similitud de secuencias de aminoácidos que oscila entre el 92,9 % y el 99,6 % . La estructura tridimensional de la PrP humana consta de un dominio globular con tres hélices α y una lámina β antiparalela de dos hebras , una cola N - terminal y una cola C-terminal corta . [ 13 ] Un anclaje de membrana de glicofosfatidilinositol (GPI) en el extremo C-terminal une la PrP a las membranas celulares , lo que resulta fundamental para la transmisión del cambio conformacional; la PrP secretada que carece del componente de anclaje no se ve afectada por la isoforma infecciosa. [ 14 ]

La secuencia primaria de PrP tiene 253 aminoácidos antes de la modificación postraduccional . Las secuencias señal en los extremos amino y carboxilo terminales se eliminan postraduccionalmente, lo que resulta en una longitud madura de 208 aminoácidos. Para la PrP humana y del hámster dorado , existen dos sitios de glicosilación en las hélices 2 y 3, en Asn 181 y Asn 197. La PrP murina tiene sitios de glicosilación en Asn 180 y Asn 196. Existe un enlace disulfuro entre Cys 179 de la segunda hélice y Cys 214 de la tercera hélice (numeración C de la PrP humana ). [ 15 ]

El ARN mensajero de PrP contiene una estructura de pseudonudo ( pseudonudo priónico ), que se cree que participa en la regulación de la traducción de la proteína PrP . [ 16 ]

Unión de ligandos

Se ha especulado que la conversión conformacional de PrP a la isoforma scrapie está relacionada con una proteína ligando esquiva , pero hasta el momento no se ha identificado ningún agente de este tipo. Sin embargo, se ha desarrollado una gran cantidad de investigaciones sobre posibles candidatos y su interacción con el complejo PrP . [ 17 ]

El cobre , el zinc , el manganeso y el níquel son ligandos confirmados de PrP que se unen a su región de octarepetición. [ 18 ] La unión del ligando provoca un cambio conformacional con un efecto desconocido. La unión de metales pesados ​​a PrP se ha relacionado con la resistencia al estrés oxidativo derivado de la toxicidad de metales pesados . [ 18 ] [ 19 ]

isoforma PrP C (celular normal)

Aún se desconoce la función precisa de PrP. Podría desempeñar un papel en el transporte de cobre iónico hacia las células desde el entorno circundante. Los investigadores también han propuesto funciones para PrP en la señalización celular o en la formación de sinapsis . [ 20 ] PrP C se une a la superficie externa de la membrana celular mediante un anclaje de glicosilfosfatidilinositol en su Ser 231 C-terminal .

La PrP contiene cinco repeticiones de octapéptidos con la secuencia PHGGGWGQ (aunque la primera repetición tiene la secuencia PQGGGGWGQ, ligeramente modificada y deficiente en histidina ). Se cree que esto genera un dominio de unión al cobre a través de los átomos de nitrógeno en las cadenas laterales de imidazol de la histidina y los nitrógenos amida desprotonados de las glicinas 2 y 3 en la repetición. Por lo tanto, la capacidad de unirse al cobre depende del pH . La RMN muestra que la unión del cobre produce un cambio conformacional en el extremo N-terminal .

isoforma PrP Sc (scrapie)

PrP Sc es una isoforma conformacional de PrP C que tiende a acumularse en agregados compactos y resistentes a la proteasa dentro del tejido neural. [ 21 ] La isoforma anormal PrP Sc tiene una estructura secundaria y terciaria diferente a la de PrP C , pero una secuencia primaria idéntica. Mientras que PrP C tiene dominios mayormente alfa helicoidales y desordenados, [ 22 ] PrP Sc no tiene hélice alfa y tiene un núcleo de fibrilla amiloide compuesto por una pila de moléculas de PrP unidas entre sí por láminas beta intermoleculares paralelas en registro. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Este replegamiento hace que la isoforma PrP Sc sea extremadamente resistente a la proteólisis .

La propagación de PrP Sc es un tema de gran interés, ya que su acumulación está relacionada con la neurodegeneración . Basándose en la naturaleza progresiva de las encefalopatías espongiformes, la hipótesis predominante postula que la PrP C normal se ve obligada a plegarse incorrectamente y agregarse debido a su interacción con PrP Sc . [ 26 ] Un fuerte apoyo a esto proviene de estudios en los que ratones knockout de PRNP son resistentes a la introducción de PrP Sc . [ 27 ] A pesar de la amplia aceptación de la hipótesis de conversión conformacional, algunos estudios matizan las afirmaciones de un vínculo directo entre PrP Sc y citotoxicidad . [ 28 ]

Los polimorfismos en los sitios 136, 154 y 171 están asociados con una susceptibilidad variable al scrapie ovino . (Estos sitios ovinos corresponden a los sitios humanos 133, 151 y 168). Los polimorfismos de la forma PrP-VRQ y la forma PrP-ARQ están asociados con una mayor susceptibilidad, mientras que PrP-ARR está asociado con la resistencia. El Plan Nacional contra el Scrapie del Reino Unido tiene como objetivo eliminar estos polimorfismos del scrapie aumentando la frecuencia del alelo resistente. [ 29 ] Sin embargo, los polimorfismos PrP-ARR son susceptibles al scrapie atípico, por lo que esto podría resultar infructuoso.

Función

Sistema nervioso

La fuerte asociación de PrP con enfermedades neurodegenerativas plantea interrogantes sobre la función normal de PrP en el cerebro. Un enfoque común para este problema es utilizar ratones transgénicos y con deleción de PrP ("nulos") para investigar deficiencias y diferencias. [ 30 ] Los intentos iniciales produjeron dos cepas de ratones con deleción de PrP que no muestran diferencias fisiológicas ni de desarrollo cuando se someten a una serie de pruebas. Sin embargo, cepas más recientes han mostrado anomalías cognitivas significativas. [ 17 ] A medida que los ratones con deleción de PrP envejecen, una marcada pérdida de células de Purkinje en el cerebelo resulta en una disminución de la coordinación motora. Sin embargo, este efecto no es un resultado directo de la ausencia de PrP, sino que surge de una mayor expresión del gen Doppel . [ 31 ] Otras diferencias observadas incluyen una respuesta reducida al estrés y una mayor exploración de entornos nuevos. [ 32 ] [ 33 ]

El ritmo circadiano se altera en ratones nulos. [ 11 ] Se cree que el insomnio familiar fatal es el resultado de una mutación puntual en PRNP en el codón 178, lo que corrobora la participación de PrP en los ciclos de sueño-vigilia. [ 34 ] Además, se ha demostrado la regulación circadiana en el ARNm de PrP, que cicla regularmente con el día y la noche. [ 35 ]

Memoria

Si bien los ratones deficientes en PrP exhiben una capacidad de aprendizaje y memoria a corto plazo normales , se han demostrado déficits en la consolidación de la memoria a largo plazo . Al igual que con la ataxia , esto es atribuible a la expresión del gen Doppel. Sin embargo, el aprendizaje espacial , una función predominantemente mediada por el hipocampo , está disminuido en los ratones nulos y puede recuperarse con la reinstauración de PrP en las neuronas; esto indica que la pérdida de la función de PrP es la causa. [ 36 ] [ 37 ] La interacción de PrP hipocampal con la laminina (LN) es fundamental en el procesamiento de la memoria y probablemente está modulada por las quinasas PKA y ERK1/2. [ 38 ] [ 39 ]

Más evidencia del papel de PrP en la formación de la memoria proviene de varios estudios poblacionales. Una prueba en humanos jóvenes sanos mostró una mayor capacidad de memoria a largo plazo asociada con un genotipo MM o MV en comparación con VV. [ 40 ] En el síndrome de Down, una sola sustitución de valina se ha asociado con un deterioro cognitivo más temprano. [ 41 ] Varios polimorfismos en PRNP se han vinculado con deterioro cognitivo en ancianos, así como con un deterioro cognitivo más temprano. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] Todos estos estudios investigaron diferencias en el codón 129, lo que indica su importancia en la funcionalidad general de PrP, en particular con respecto a la memoria.

Neuronas y sinapsis

La PrP está presente tanto en los compartimentos presinápticos como postsinápticos, con la mayor concentración en la porción presináptica. [ 45 ] Teniendo en cuenta esto y el conjunto de influencias conductuales de la PrP, las funciones e interacciones de las células neuronales son de particular interés. Basándose en el ligando de cobre, una función propuesta describe a la PrP como un amortiguador de cobre para la hendidura sináptica . En este papel, la proteína podría servir como un mecanismo de homeostasis del cobre , un modulador del calcio o un sensor de cobre o estrés oxidativo. [ 46 ] La pérdida de la función de la PrP se ha relacionado con la potenciación a largo plazo (LTP). Este efecto puede ser positivo o negativo y se debe a cambios en la excitabilidad neuronal y la transmisión sináptica en el hipocampo. [ 47 ] [ 48 ]

Algunas investigaciones indican que la PrP participa en el desarrollo neuronal, la diferenciación y el crecimiento de las neuritas . La vía de transducción de señales activada por la PrP está asociada con el crecimiento de axones y dendritas. [ 28 ] [ 49 ]

Sistema inmunitario

Aunque la mayor parte de la atención se centra en la presencia de PrP en el sistema nervioso, también es abundante en células del sistema inmunitario, incluidas las células madre hematopoyéticas , los compartimentos linfoides y mieloides maduros y ciertos linfocitos . También se ha detectado PrP en células asesinas naturales , plaquetas y monocitos . La activación de las células T se acompaña de una fuerte regulación positiva de PrP, aunque no es un requisito. La falta de una respuesta inmunitaria fuerte a las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), enfermedades neurodegenerativas causadas por priones, podría deberse a la tolerancia a la PrP Sc nativa . [ 50 ]

Músculos, hígado y hipófisis

Los ratones deficientes en PrP proporcionan indicios sobre su función en la fisiología muscular cuando se les somete a una prueba de natación forzada , que muestra una actividad locomotora reducida. Los ratones envejecidos con una sobreexpresión de PRNP mostraron una degradación significativa del tejido muscular.

En el hígado existen niveles muy bajos de PrP, que podrían estar asociados con fibrosis hepática. Se ha demostrado que la presencia de PrP en la hipófisis afecta la función neuroendocrina en anfibios, pero se sabe poco sobre la PrP en la hipófisis de los mamíferos. [ 17 ]

Celular

La expresión variable de PrP a lo largo del ciclo celular ha llevado a especular que la proteína podría estar involucrada en el desarrollo. Se han realizado numerosos estudios que investigan su papel en la proliferación, diferenciación, muerte y supervivencia celular. [ 17 ] La interacción de PrP se ha relacionado con la activación de la transducción de señales . Se ha demostrado la modulación de las vías de transducción de señales mediante la reticulación con anticuerpos y la unión de ligandos (hop/STI1 o cobre). [ 17 ] Dada la diversidad de interacciones, efectos y distribución, se ha propuesto que PrP es una proteína de superficie dinámica que funciona en las vías de señalización. Sitios específicos a lo largo de la proteína se unen a otras proteínas, biomoléculas y metales. Estas interfaces permiten que conjuntos específicos de células se comuniquen en función de su nivel de expresión y el microambiente circundante. El anclaje de PrP en una balsa GPI en la bicapa lipídica respalda las afirmaciones de una función de andamiaje extracelular . [ 17 ]

Enfermedades causadas por el plegamiento incorrecto de la proteína PrP.

Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen PRNP en personas con enfermedades priónicas hereditarias , que incluyen las siguientes: [ 51 ] [ 52 ]

La conversión de PrP C a la conformación PrP Sc es el mecanismo de transmisión de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET). Esto puede deberse a factores genéticos, infecciones externas o de forma espontánea por causas desconocidas. La acumulación de PrP Sc se correlaciona con la progresión de la neurodegeneración y es la causa propuesta. Algunas mutaciones en el gen PRNP provocan un cambio en aminoácidos individuales (los componentes básicos de las proteínas) de la proteína priónica. Otras insertan aminoácidos adicionales en la proteína o dan lugar a una proteína anormalmente corta. Estas mutaciones hacen que la célula produzca proteínas priónicas con una estructura anómala. La proteína anómala PrP Sc se acumula en el cerebro y destruye las células nerviosas, lo que provoca las manifestaciones mentales y conductuales de las enfermedades priónicas.

Otros cambios en el gen PRNP (denominados polimorfismos) no causan enfermedades priónicas, pero pueden afectar el riesgo de una persona de desarrollarlas o alterar su curso. Un alelo que codifica una variante del gen PRNP, G127V, confiere resistencia al kuru . [ 55 ]

Además, algunas enfermedades priónicas pueden transmitirse desde fuentes externas de PrP Sc . [ 56 ]

  • Tembladera : enfermedad neurodegenerativa mortal en las ovejas, no transmisible a los humanos.
  • Encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas): enfermedad neurodegenerativa mortal en las vacas, que puede transmitirse a los humanos por la ingestión de tejido cerebral, espinal o del tracto digestivo de una vaca infectada.
  • Kuru – Encefalopatía espongiforme transmisible (EET) en humanos, transmitida a través del canibalismo funerario. Generalmente, según la tradición, a los familiares afectados se les entregaban partes del sistema nervioso central como parte de un ritual al consumir a los familiares fallecidos.

enfermedad de Alzheimer

La proteína PrP C es uno de los varios receptores celulares de los oligómeros solubles de beta amiloide (Aβ) , que están implicados en la causa de la enfermedad de Alzheimer . [ 57 ] Estos oligómeros están compuestos por un número pequeño y variable de monómeros de Aβ , y se ha demostrado que son dañinos para las neuronas . [ 57 ] Se desconoce el mecanismo preciso por el cual los oligómeros solubles de Aβ causan neurotoxicidad , y la eliminación experimental de PRNP en animales ha producido resultados contradictorios. Cuando se inyectaron oligómeros de Aβ en los ventrículos cerebrales de un modelo de ratón de Alzheimer, la eliminación de PRNP no ofreció protección, aunque los anticuerpos anti-PrP C previnieron déficits en la memoria a largo plazo y el aprendizaje espacial . [ 58 ] [ 49 ] Esto sugeriría o bien una relación desigual entre PRNP y la neurodegeneración mediada por oligómeros de Aβ o bien una importancia relacional específica del sitio. En el caso de la inyección directa de oligómeros de Aβ en el hipocampo , se encontró que los ratones knockout de PRNP eran indistinguibles del control con respecto a las tasas de muerte neuronal y las mediciones de plasticidad sináptica . [ 57 ] [ 49 ] Además, se encontró que los oligómeros de Aβ se unen a PrP C en la densidad postsináptica , sobreactivando indirectamente el receptor NMDA a través de la enzima Fyn , lo que resulta en excitotoxicidad . [ 58 ] Los oligómeros de Aβ solubles también se unen a PrP C en las espinas dendríticas , formando un complejo con Fyn y activando excesivamente tau , otra proteína implicada en el Alzheimer. [ 58 ] Como el gen FYN codifica para la enzima Fyn, los ratones knockout de FYN no muestran eventos excitotóxicos ni contracción de las espinas dendríticas cuando se les inyectan oligómeros de Aβ. [ 58 ] En mamíferos, el significado funcional completo de PRNP sigue sin estar claro, ya que la eliminación de PRNP ha sido implementada profilácticamente por la industria ganadera sin daño aparente. [ 57 ] En ratones, esta misma eliminaciónEl fenotipo varía entre las líneas de ratones con Alzheimer, ya que los ratones hAPPJ20 y TgCRND8 muestran un ligero aumento de la actividad epiléptica , lo que contribuye a resultados contradictorios al examinar las tasas de supervivencia en la enfermedad de Alzheimer. [ 57 ] Cabe destacar que la eliminación de PRNP en los ratones APPswe y SEN1dE9, otros dos modelos transgénicos de la enfermedad de Alzheimer, atenuó el fenotipo de muerte inducida por epilepsia observado en un subconjunto de estos animales. [ 57 ] En conjunto, la evidencia reciente sugiere que PRNP puede ser importante para mediar los efectos neurotóxicos de los oligómeros solubles de Aβ y el estado emergente de la enfermedad de Alzheimer. [ 57 ] [ 58 ] [ 49 ]

En humanos, el polimorfismo metionina / valina en el codón 129 de PRNP (rs1799990) está más estrechamente asociado con la enfermedad de Alzheimer. [ 59 ] Los portadores del alelo variante V (VV y MV) muestran un riesgo 13% menor con respecto a desarrollar Alzheimer en comparación con el homocigoto metionina (MM). Sin embargo, los efectos protectores de los portadores de la variante V se han encontrado exclusivamente en caucásicos . El riesgo disminuido en los portadores del alelo V se limita además a la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío solamente (≥ 65 años). [ 59 ] PRNP también puede interactuar funcionalmente con polimorfismos en otros dos genes implicados en Alzheimer, PSEN1 y APOE , para agravar el riesgo tanto de Alzheimer como de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica . [ 57 ] Una mutación puntual en el codón 102 de PRNP contribuyó, al menos en parte, a la demencia frontotemporal atípica de tres pacientes distintos dentro de la misma familia, lo que sugiere un nuevo fenotipo para el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker . [ 57 ] [ 60 ] El mismo estudio propuso secuenciar PRNP en casos de demencia diagnosticada de forma ambigua, ya que las diversas formas de demencia pueden resultar difíciles de diagnosticar diferencialmente . [ 60 ]

Investigación

Se han generado bovinos que carecen de PrP C y son resistentes a la propagación de priones sin anomalías aparentes en el desarrollo. Además de ser una fuente de productos bovinos libres de proteínas priónicas, otro uso del ganado sin PrP podría ser la producción de productos farmacéuticos humanos en su sangre sin el peligro de que dichos productos se contaminen con el agente infeccioso que causa la enfermedad de las vacas locas. [ 61 ] [ 62 ]

Interacciones

Existe una fuerte interacción entre PrP y la cochaperona Hop ( proteína organizadora Hsp70 / Hsp90 ; también llamada STI1 (proteína 1 inducida por estrés)). [ 63 ] [ 64 ]

Referencias

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