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Apoptosis

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La apoptosis (del griego antiguo : ἀπόπτωσις , romanizado :  apóptōsis , lit. ' caída ' ) es una forma de muerte celular programada que ocurre en organismos multicelulares y en algunos microorganismos eucariotas unicelulares como la levadura . [ 1 ] Los eventos bioquímicos conducen a cambios celulares característicos ( morfología ) y a la muerte. [ 2 ] Estos cambios incluyen la formación de vesículas , la contracción celular , la fragmentación nuclear , la condensación de la cromatina , la fragmentación del ADN y la degradación del ARNm . El ser humano adulto promedio pierde de 50 a 70 mil millones de células cada día por apoptosis. [ a ] ​​Para el niño humano promedio de entre 8 y 14 años, la pérdida diaria aproximada es de 20 a 30 mil millones de células. [ 4 ]

A diferencia de la necrosis , que es una forma de muerte celular traumática resultante de una lesión celular aguda, la apoptosis es un proceso altamente regulado y controlado que confiere ventajas durante el ciclo de vida de un organismo. Por ejemplo, la separación de los dedos de las manos y los pies en un embrión humano en desarrollo se produce porque las células entre los dedos experimentan una forma de apoptosis determinada genéticamente. [ 5 ] A diferencia de la necrosis, la apoptosis produce fragmentos celulares llamados cuerpos apoptóticos que los fagocitos pueden engullir y eliminar antes de que el contenido celular se derrame sobre las células circundantes y les cause daño. [ 6 ]

Debido a que la apoptosis no puede detenerse una vez iniciada, es un proceso altamente regulado. La apoptosis puede iniciarse a través de dos vías. En la vía intrínseca, la célula se autodestruye al detectar estrés celular , mientras que en la vía extrínseca, la célula se autodestruye debido a señales de otras células. Señales externas débiles también pueden activar la vía intrínseca de la apoptosis. [ 7 ] Ambas vías inducen la muerte celular mediante la activación de caspasas , que son proteasas o enzimas que degradan proteínas. Ambas vías activan las caspasas iniciadoras, que luego activan las caspasas efectoras, las cuales finalmente matan la célula degradando proteínas indiscriminadamente.

Además de su importancia como fenómeno biológico, los procesos apoptóticos defectuosos se han relacionado con una amplia variedad de enfermedades. La apoptosis excesiva causa atrofia , mientras que una cantidad insuficiente produce una proliferación celular descontrolada, como en el cáncer . Algunos factores, como los receptores Fas y las caspasas, promueven la apoptosis, mientras que algunos miembros de la familia de proteínas Bcl-2 la inhiben. [ 8 ]

Descubrimiento y etimología

El científico alemán Carl Vogt fue el primero en describir el principio de la apoptosis en 1842. En 1885, el anatomista Walther Flemming ofreció una descripción más precisa del proceso de muerte celular programada. Sin embargo, no fue hasta 1965 que el tema resurgió. Mientras estudiaba tejidos mediante microscopía electrónica, John Kerr, de la Universidad de Queensland, pudo distinguir la apoptosis de la muerte celular traumática. [ 9 ] Tras la publicación de un artículo que describía el fenómeno, Kerr fue invitado a unirse a Alastair Currie , así como a Andrew Wyllie , quien era estudiante de posgrado de Currie, [ 10 ] en la Universidad de Aberdeen . En 1972, el trío publicó un artículo fundamental en el British Journal of Cancer . [ 11 ] Kerr había utilizado inicialmente el término necrosis celular programada, pero en el artículo, el proceso de muerte celular natural se denominó apoptosis . Kerr, Wyllie y Currie atribuyeron a James Cormack, profesor de lengua griega en la Universidad de Aberdeen, la sugerencia del término apoptosis. Kerr recibió el Premio Paul Ehrlich y Ludwig Darmstaedter el 14 de marzo de 2000 por su descripción de la apoptosis. Compartió el premio con el biólogo de Boston H. Robert Horvitz . [ 12 ]

Durante muchos años, ni la "apoptosis" ni la "muerte celular programada" fueron términos muy citados. Dos descubrimientos sacaron a la muerte celular del anonimato y la convirtieron en un importante campo de investigación: la identificación del primer componente de los mecanismos de control y efectores de la muerte celular, y la vinculación de las anomalías en la muerte celular con enfermedades humanas, en particular el cáncer. Esto ocurrió en 1988, cuando se demostró que BCL2, el gen responsable del linfoma folicular, codificaba una proteína que inhibía la muerte celular. [ 13 ]

El Premio Nobel de Medicina de 2002 fue otorgado a Sydney Brenner , H. Robert Horvitz y John Sulston por su trabajo en la identificación de genes que controlan la apoptosis. Estos genes fueron identificados mediante estudios en el nematodo C. elegans , y sus homólogos funcionan en humanos para regular la apoptosis. [ 14 ]

John Sulston ganó el Premio Nobel de Medicina en 2002 por su investigación pionera sobre la apoptosis.

En griego, apoptosis se traduce como la "caída" de las hojas de un árbol. [ 15 ] Cormack, profesor de lengua griega, reintrodujo el término para uso médico, ya que tenía un significado médico para los griegos más de dos mil años antes. Hipócrates usó el término para referirse a "la caída de los huesos". Galeno extendió su significado a "la caída de las costras". Cormack sin duda estaba al tanto de este uso cuando sugirió el nombre. El debate continúa sobre la pronunciación correcta, con opiniones divididas entre una pronunciación con la segunda p muda ( / æ p ə ˈ t oʊ s ɪ s / ap-ə- TOH -sis [ 16 ] [ 17 ] ) y la segunda p pronunciada ( / eɪ p ə p ˈ t oʊ s ɪ s /ⓘ ). [ 16 ] [ 18 ] En inglés, lapdelgrupo consonántico-pt- suele ser muda al principio de una palabra (por ejemplo,pterodáctilo,Ptolomeo), pero se articula cuando se usa en formas combinadas precedidas por una vocal, como enhelicópteroo los órdenes de insectos:dípteros,lepidópteros, etc.

En el artículo original de Kerr, Wyllie y Currie, [ 11 ] hay una nota al pie sobre la pronunciación:

Agradecemos enormemente al profesor James Cormack, del Departamento de Griego de la Universidad de Aberdeen, por sugerir este término. La palabra «apoptosis» ( ἀπόπτωσις ) se utiliza en griego para describir la caída de pétalos de flores o de hojas de árboles. Para ilustrar claramente su etimología, proponemos que el acento recaiga en la penúltima sílaba, pronunciando la segunda mitad como «ptosis» (con la «p» muda), palabra que proviene de la misma raíz «caer» y que ya se usa para describir la caída del párpado superior.

Mecanismos de activación

Control de los mecanismos apoptóticos
Control de los mecanismos apoptóticos

El inicio de la apoptosis está estrictamente regulado por mecanismos de activación, ya que una vez que comienza, inevitablemente conduce a la muerte celular. [ 19 ] [ 2 ] Los dos mecanismos de activación mejor comprendidos son la vía intrínseca (también llamada vía mitocondrial ) y la vía extrínseca. [ 20 ] La vía intrínseca se activa mediante señales intracelulares generadas cuando las células están estresadas y depende de la liberación de proteínas del espacio intermembrana de las mitocondrias . [ 21 ] La vía extrínseca se activa mediante la unión de ligandos extracelulares a receptores de muerte de la superficie celular, lo que conduce a la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC). [ 22 ]

Una célula inicia la señalización apoptótica intracelular en respuesta a un estrés, [ 23 ] que puede provocar la muerte celular. La unión de receptores nucleares por glucocorticoides , [ 24 ] calor, [ 24 ] radiación, [ 24 ] privación de nutrientes, [ 24 ] infección viral, [ 24 ] hipoxia , [ 24 ] aumento de la concentración intracelular de ácidos grasos libres [ 25 ] y aumento de la concentración intracelular de calcio , [ 26 ] [ 27 ] por ejemplo, por daño a la membrana, pueden desencadenar la liberación de señales apoptóticas intracelulares por una célula dañada. Varios componentes celulares, como la poli ADP ribosa polimerasa , también pueden ayudar a regular la apoptosis. [ 28 ] Se han observado fluctuaciones de células individuales en estudios experimentales de apoptosis inducida por estrés. [ 29 ] [ 30 ]

Antes de que el proceso real de muerte celular sea precipitado por enzimas, las señales apoptóticas deben hacer que las proteínas reguladoras inicien la vía de la apoptosis. Este paso permite que dichas señales causen la muerte celular o que el proceso se detenga, si la célula ya no necesita morir. Varias proteínas están involucradas, pero se han identificado dos métodos principales de regulación: la activación de la funcionalidad mitocondrial [ 31 ] o la transducción directa de la señal a través de proteínas adaptadoras a los mecanismos apoptóticos. Una vía extrínseca de iniciación identificada en varios estudios de toxinas es un aumento en la concentración de calcio dentro de una célula causado por la actividad del fármaco, que también puede causar apoptosis a través de la calpaína, una proteasa que se une al calcio [ 32 ] .

Vía intrínseca

La vía intrínseca también se conoce como vía mitocondrial. Las mitocondrias son esenciales para la vida multicelular. Sin ellas, una célula deja de respirar aeróbicamente y muere rápidamente. Este hecho constituye la base de algunas vías apoptóticas. Las proteínas apoptóticas que actúan sobre las mitocondrias las afectan de diferentes maneras. Pueden causar hinchazón mitocondrial mediante la formación de poros en la membrana, o pueden aumentar la permeabilidad de la membrana mitocondrial y provocar la fuga de efectores apoptóticos. [ 24 ] [ 33 ] También existe un creciente conjunto de evidencia que indica que el óxido nítrico puede inducir la apoptosis al ayudar a disipar el potencial de membrana de las mitocondrias y, por lo tanto, hacerla más permeable. [ 34 ] El óxido nítrico se ha visto implicado en el inicio y la inhibición de la apoptosis a través de su posible acción como molécula señal de vías subsiguientes que activan la apoptosis. [ 35 ]

Durante la apoptosis, el citocromo c se libera de las mitocondrias mediante la acción de las proteínas Bax y Bak . El mecanismo de esta liberación es enigmático, pero parece derivar de una multitud de homodímeros y heterodímeros de Bax/Bak insertados en la membrana externa. [ 36 ] Una vez liberado, el citocromo c se une al factor activador de la proteasa apoptótica-1 ( Apaf-1 ) y al ATP , que a su vez se unen a la procaspasa-9 para formar un complejo proteico conocido como apoptosoma . El apoptosoma escinde la procaspasa en su forma activa, la caspasa-9 , que a su vez escinde y activa la procaspasa en la caspasa efectora-3 . [ 37 ]

Las mitocondrias también liberan proteínas conocidas como SMAC (segundo activador de caspasas derivado de la mitocondria ) en el citosol celular tras el aumento de la permeabilidad de las membranas mitocondriales. SMAC se une a proteínas que inhiben la apoptosis (IAP), desactivándolas e impidiendo que las IAP detengan el proceso, permitiendo así que la apoptosis continúe. Las IAP también suelen suprimir la actividad de un grupo de proteasas de cisteína llamadas caspasas [ 38 ] , que llevan a cabo la degradación celular. Por lo tanto, se puede observar que las enzimas de degradación están reguladas indirectamente por la permeabilidad mitocondrial [ 39 ] .

Vía extrínseca

Descripción general de las vías de transducción de señales
Descripción general de la señalización de TNF (izquierda) y Fas (derecha) en la apoptosis, un ejemplo de transducción de señales directa.

Se han sugerido dos teorías sobre la iniciación directa de los mecanismos apoptóticos en mamíferos: el modelo inducido por TNF ( factor de necrosis tumoral ) y el modelo mediado por el ligando Fas-Fas , ambos involucran receptores de la familia del receptor de TNF (TNFR) [ 40 ] acoplados a señales extrínsecas.

vía del TNF

El TNF es una citocina producida principalmente por macrófagos activados y es el principal mediador extrínseco de la apoptosis. La mayoría de las células del cuerpo humano tienen dos receptores para el TNF: TNFR1 y TNFR2 . Se ha demostrado que la unión del TNF a TNFR1 inicia la vía que conduce a la activación de la caspasa a través de las proteínas de membrana intermedias dominio de muerte asociado al receptor de TNF ( TRADD ) y proteína del dominio de muerte asociada a Fas ( FADD ). cIAP1 /2 puede inhibir la señalización del TNF al unirse a TRAF2 . FLIP inhibe la activación de la caspasa-8. [ 41 ] La unión a este receptor también puede conducir indirectamente a la activación de factores de transcripción involucrados en la supervivencia celular y las respuestas inflamatorias. [ 42 ] Sin embargo, la señalización a través de TNFR1 también podría inducir apoptosis de manera independiente de la caspasa. [ 43 ] El vínculo entre el TNF y la apoptosis muestra por qué una producción anormal de TNF juega un papel fundamental en varias enfermedades humanas, especialmente en enfermedades autoinmunes . La superfamilia de receptores de TNF también incluye receptores de muerte (DR), como DR4 y DR5 . Estos receptores se unen a la proteína TRAIL y median la apoptosis. Se sabe que la apoptosis es uno de los mecanismos principales de la terapia dirigida contra el cáncer. [ 44 ] Recientemente se han diseñado híbridos luminiscentes de complejo de iridio-péptido (IPH), que imitan a TRAIL y se unen a los receptores de muerte en las células cancerosas, induciendo así su apoptosis. [ 45 ]

Vía Fas

El receptor Fas (primera señal de apoptosis) – (también conocido como Apo-1 o CD95 ) es una proteína transmembrana de la familia TNF que se une al ligando Fas (FasL). [ 40 ] La interacción entre Fas y FasL da como resultado la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC), que contiene FADD, caspasa-8 y caspasa-10. En algunos tipos de células (tipo I), la caspasa-8 procesada activa directamente a otros miembros de la familia de las caspasas y desencadena la ejecución de la apoptosis celular. En otros tipos de células (tipo II), el Fas -DISC inicia un bucle de retroalimentación que conduce a una liberación creciente de factores proapoptóticos de las mitocondrias y a la activación amplificada de la caspasa-8. [ 46 ]

Componentes comunes

Tras la activación de TNF-R1 y Fas en células de mamíferos [ 47 ], se establece un equilibrio entre los miembros proapoptóticos ( BAX , [ 48 ] BID , BAK o BAD ) y antiapoptóticos ( Bcl-Xl y Bcl-2 ) de la familia Bcl-2 . Este equilibrio es la proporción de homodímeros proapoptóticos que se forman en la membrana externa de la mitocondria. Los homodímeros proapoptóticos son necesarios para que la membrana mitocondrial sea permeable para la liberación de activadores de caspasas como el citocromo c y SMAC. El control de las proteínas proapoptóticas en condiciones celulares normales de células no apoptóticas no se comprende completamente, pero en general, Bax o Bak se activan mediante la activación de proteínas BH3-only, que forman parte de la familia Bcl-2 . [ 49 ]

caspasas

Las caspasas desempeñan un papel fundamental en la transducción de señales apoptóticas del RE. Son proteínas altamente conservadas, proteasas dependientes de cisteína y específicas de aspartato. Existen dos tipos de caspasas: las caspasas iniciadoras (caspasas 2, 8, 9, 10, 11 y 12) y las caspasas efectoras (caspasas 3, 6 y 7). La activación de las caspasas iniciadoras requiere la unión a una proteína activadora oligomérica específica . Estas caspasas iniciadoras activas activan las caspasas efectoras mediante escisión proteolítica . Posteriormente, las caspasas efectoras activas degradan proteolíticamente diversas proteínas intracelulares para llevar a cabo el programa de muerte celular. [ 50 ]

Vía apoptótica independiente de caspasas

También existe una vía apoptótica independiente de caspasas que está mediada por AIF ( factor inductor de apoptosis ). [ 51 ]

Modelo de apoptosis en anfibios

La rana Xenopus laevis sirve como un sistema modelo ideal para el estudio de los mecanismos de la apoptosis. De hecho, el yodo y la tiroxina también estimulan la apoptosis espectacular de las células de las branquias, la cola y las aletas larvarias en la metamorfosis de los anfibios, y estimulan la evolución de su sistema nervioso, transformando el renacuajo acuático y vegetariano en la rana terrestre y carnívora . [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]

Reguladores negativos de la apoptosis

La regulación negativa de la apoptosis inhibe las vías de señalización de la muerte celular, lo que ayuda a los tumores a evadir la muerte celular y a desarrollar resistencia a los fármacos . La proporción entre las proteínas antiapoptóticas  (Bcl-2) y proapoptóticas  (Bax) determina si una célula vive o muere. [ 56 ] [ 57 ] Muchas familias de proteínas actúan como reguladores negativos, clasificadas como factores antiapoptóticos, como las proteínas IAP y Bcl-2 , o factores prosupervivencia, como cFLIP , BNIP3 , FADD , Akt y NF-κB . [ 58 ]

Cascada de caspasas proteolíticas: Matando la célula

Numerosas vías y señales conducen a la apoptosis, pero todas convergen en un único mecanismo que causa la muerte celular. Tras recibir un estímulo, la célula experimenta una degradación organizada de sus orgánulos por acción de las caspasas proteolíticas activadas . Además de la destrucción de los orgánulos celulares, el ARNm se degrada de forma rápida y generalizada mediante un mecanismo que aún no se ha caracterizado completamente. [ 59 ] La degradación del ARNm se desencadena muy temprano en la apoptosis.

Una célula que experimenta apoptosis muestra una serie de cambios morfológicos característicos. Las alteraciones tempranas incluyen:

  1. La contracción y el redondeamiento celular ocurren debido a dos procesos paralelos: (a) retracción de los lamelipodios y degradación del citoesqueleto proteínico por caspasas [ 60 ] y (b) eliminación de agua que disminuye la difusión citoplasmática. [ 61 ]
  2. El citoplasma parece denso y los orgánulos parecen estar muy juntos. [ 62 ]
  3. La cromatina se condensa formando parches compactos contra la envoltura nuclear (también conocida como envoltura perinuclear) en un proceso denominado picnosis , un rasgo distintivo de la apoptosis. [ 63 ] [ 64 ]
  4. La envoltura nuclear se vuelve discontinua y el ADN en su interior se fragmenta en un proceso conocido como cariorrexis . El núcleo se divide en varios cuerpos de cromatina discretos o unidades nucleosomales debido a la degradación del ADN. [ 65 ]

La apoptosis progresa rápidamente y sus productos se eliminan con rapidez, lo que dificulta su detección o visualización en cortes histológicos clásicos. Durante la cariorrexis, la activación de la endonucleasa deja fragmentos cortos de ADN, espaciados regularmente en tamaño. Estos dan una apariencia característica de "escalera" en gel de agar después de la electroforesis . [ 66 ] Las pruebas de la escalera de ADN permiten diferenciar la apoptosis de la muerte celular isquémica o tóxica. [ 67 ]

Desintegración de células apoptóticas

Diferentes pasos en el desmantelamiento de células apoptóticas [ 68 ]

Antes de que la célula apoptótica sea eliminada, hay un proceso de desensamblaje. Hay tres pasos reconocidos en el desensamblaje de la célula apoptótica: [ 69 ]

  1. Formación de vesículas en la membrana: La membrana celular muestra brotes irregulares conocidos como vesículas . Inicialmente, estas son vesículas superficiales más pequeñas. Posteriormente, pueden crecer hasta convertirse en vesículas de membrana dinámicas más grandes. [ 69 ] Un regulador importante de la formación de vesículas en la membrana celular apoptótica es ROCK1 (proteína quinasa 1 que contiene un dominio de hélice enrollada asociada a Rho). [ 70 ] [ 71 ]
  2. Formación de protrusiones de membrana: Algunos tipos de células, bajo condiciones específicas, pueden desarrollar diferentes tipos de extensiones largas y delgadas de la membrana celular llamadas protrusiones de membrana. Se han descrito tres tipos: espículas de microtúbulos , apoptopodios ( pies de la muerte ) y apoptopodios perlados (estos últimos con apariencia de cuentas en un collar). [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] La panexina 1 es un componente importante de los canales de membrana involucrados en la formación de apoptopodios y apoptopodios perlados. [ 73 ]
  3. Fragmentación : La célula se divide en múltiples vesículas llamadas cuerpos apoptóticos , que son fagocitadas . Las protrusiones de la membrana plasmática pueden ayudar a acercar los cuerpos apoptóticos a los fagocitos .

Eliminación de células muertas

La eliminación de células muertas por células fagocíticas vecinas se ha denominado eferocitosis . [ 75 ] Las células moribundas que experimentan las etapas finales de la apoptosis muestran patrones moleculares asociados a células apoptóticas (ACAMP) , como la fosfatidilserina en la capa externa de la membrana celular. [ 76 ] La fosfatidilserina se encuentra normalmente en la superficie de la capa interna de la membrana plasmática, pero se redistribuye durante la apoptosis a la superficie extracelular por una proteína conocida como scramblasa . [ 77 ] Estas moléculas marcan la célula para la fagocitosis por células que poseen los receptores apropiados, como los macrófagos. [ 78 ] La eliminación de células moribundas por los fagocitos ocurre de manera ordenada sin provocar una respuesta inflamatoria . [ 79 ] Durante la apoptosis, el ARN y el ADN celulares se separan entre sí y se clasifican en diferentes cuerpos apoptóticos; la separación del ARN se inicia como segregación nucleolar. [ 80 ]

Eliminación de vías metabólicas

Se han realizado numerosos knock-outs en las vías de apoptosis para probar la función de cada una de las proteínas. Varias caspasas, además de APAF1 y FADD , han sido mutadas para determinar el nuevo fenotipo. Para crear un knock-out del factor de necrosis tumoral (TNF), se eliminó del gen un exón que contiene los nucleótidos 3704–5364. [ 81 ] Este exón codifica una porción del dominio maduro del TNF, así como la secuencia líder, que es una región altamente conservada necesaria para el procesamiento intracelular adecuado. Los ratones TNF-/- se desarrollan normalmente y no presentan anomalías estructurales o morfológicas macroscópicas. Sin embargo, tras la inmunización con SRBC (glóbulos rojos de oveja), estos ratones demostraron una deficiencia en la maduración de una respuesta de anticuerpos; pudieron generar niveles normales de IgM, pero no pudieron desarrollar niveles específicos de IgG. [ 82 ] Apaf-1 es la proteína que activa la caspasa 9 mediante escisión para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis. [ 83 ] Dado que una mutación -/- en el gen APAF-1 es letal en el desarrollo embrionario, se utilizó una estrategia de trampa génica para generar un ratón APAF-1 -/-. Este ensayo se utiliza para interrumpir la función génica mediante la creación de una fusión génica intragénica. Cuando se introduce una trampa génica de APAF-1 en las células, se producen muchos cambios morfológicos, como espina bífida, persistencia de membranas interdigitales y cerebro abierto. [ 84 ] Además, después del día embrionario 12.5, el cerebro de los embriones mostró varios cambios estructurales. Las células APAF-1 están protegidas de estímulos apoptóticos como la irradiación. Un ratón knock-out de BAX-1 exhibe una formación normal del prosencéfalo y una disminución de la muerte celular programada en algunas poblaciones neuronales y en la médula espinal, lo que conduce a un aumento de las neuronas motoras. [ 84 ]

Las proteínas caspasa son partes integrales de la vía de la apoptosis, por lo que se deduce que las eliminaciones genéticas tienen resultados dañinos variables. Una eliminación de la caspasa 9 conduce a una malformación cerebral grave . Una eliminación de la caspasa 8 conduce a insuficiencia cardíaca y, por lo tanto, letalidad embrionaria . Sin embargo, con el uso de la tecnología cre-lox, se ha creado una eliminación de la caspasa 8 que exhibe un aumento de células T periféricas, una respuesta de células T alterada y un defecto en el cierre del tubo neural . Se encontró que estos ratones eran resistentes a la apoptosis mediada por CD95, TNFR, etc., pero no resistentes a la apoptosis causada por irradiación UV, fármacos quimioterapéuticos y otros estímulos. Finalmente, una eliminación de la caspasa 3 se caracterizó por masas celulares ectópicas en el cerebro y características apoptóticas anormales como vesículas de membrana o fragmentación nuclear . Una característica destacable de estos ratones KO es que presentan un fenotipo muy restringido: los ratones KO de Casp3, 9 y APAF-1 tienen deformaciones del tejido neural, y los ratones KO de FADD y Casp 8 mostraron un desarrollo cardíaco defectuoso; sin embargo, en ambos tipos de ratones KO, otros órganos se desarrollaron normalmente y algunos tipos de células seguían siendo sensibles a los estímulos apoptóticos, lo que sugiere la existencia de vías proapoptóticas desconocidas.

Métodos para distinguir las células apoptóticas de las necróticas.

Imágenes de células vivas a largo plazo (12 h) de un preadipocito de ratón multinucleado que intenta realizar la mitosis. Debido al exceso de material genético, la célula no logra replicarse y muere por apoptosis.

La microscopía de células vivas sin marcaje , la microscopía de lapso de tiempo , la fluorocitometría de flujo y la microscopía electrónica de transmisión pueden utilizarse para comparar células apoptóticas y necróticas. También existen diversas técnicas bioquímicas para el análisis de marcadores de superficie celular (exposición de fosfatidilserina frente a permeabilidad celular por citometría de flujo), marcadores celulares como la fragmentación del ADN [ 85 ] (citometría de flujo), [ 86 ] la activación de caspasas, la escisión de Bid y la liberación de citocromo c ( Western blotting ). El análisis del sobrenadante para caspasas, HMGB1 y liberación de citoqueratina 18 puede identificar células necróticas primarias de secundarias. Sin embargo, aún no se han identificado marcadores de superficie o bioquímicos distintivos de muerte celular necrótica, y solo se dispone de marcadores negativos. Estos incluyen la ausencia de marcadores apoptóticos (activación de caspasas, liberación de citocromo c y fragmentación de ADN oligonucleosomal) y cinéticas diferenciales de marcadores de muerte celular (exposición de fosfatidilserina y permeabilización de la membrana celular). En estas referencias se puede encontrar una selección de técnicas que se pueden utilizar para distinguir las células apoptóticas de las necroptóticas. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]

Implicaciones en la enfermedad

Sección de hígado de ratón que muestra varias células apoptóticas, indicadas con flechas.
Una sección de hígado de ratón teñida para mostrar las células que están experimentando apoptosis (naranja).
Ultraestructura de los cardiomiocitos neonatales tras anoxia-reoxigenación.

Vías defectuosas

Los distintos tipos de vías apoptóticas contienen multitud de componentes bioquímicos diferentes, muchos de ellos aún no comprendidos. [ 91 ] Dado que una vía es más o menos secuencial, la eliminación o modificación de un componente produce un efecto en otro. En un organismo vivo, esto puede tener efectos desastrosos, a menudo en forma de enfermedad o trastorno. Sería impracticable analizar todas las enfermedades causadas por la modificación de las distintas vías apoptóticas, pero el concepto subyacente es el mismo: el funcionamiento normal de la vía se ha visto alterado de tal manera que perjudica la capacidad de la célula para experimentar la apoptosis normal. Esto da como resultado una célula que sobrevive más allá de su fecha de caducidad y puede replicarse y transmitir cualquier maquinaria defectuosa a su descendencia, aumentando la probabilidad de que la célula se vuelva cancerosa o enferma. [ 92 ]

Un ejemplo recientemente descrito de este concepto en acción se puede observar en el desarrollo de un cáncer de pulmón llamado NCI-H460 . [ 93 ] La proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X ( XIAP ) se sobreexpresa en las células de la línea celular H460 . Las XIAP se unen a la forma procesada de la caspasa-9 y suprimen la actividad del activador apoptótico citocromo c ; por lo tanto, la sobreexpresión conduce a una disminución en el número de agonistas proapoptóticos. Como consecuencia, el equilibrio de efectores antiapoptóticos y proapoptóticos se altera a favor de los primeros, y las células dañadas continúan replicándose a pesar de estar dirigidas a morir. Los defectos en la regulación de la apoptosis en las células cancerosas ocurren a menudo a nivel del control de los factores de transcripción. Como ejemplo particular, los defectos en las moléculas que controlan el factor de transcripción NF-κB en el cáncer cambian el modo de regulación transcripcional y la respuesta a las señales apoptóticas, para reducir la dependencia del tejido al que pertenece la célula. Este grado de independencia de las señales de supervivencia externas puede permitir la metástasis del cáncer. [ 94 ]

Desregulación de p53

La proteína supresora de tumores p53 se acumula cuando el ADN se daña debido a una cadena de factores bioquímicos. Parte de esta vía incluye el interferón alfa y el interferón beta, que inducen la transcripción del gen p53 , lo que resulta en un aumento del nivel de proteína p53 y una mayor apoptosis de las células cancerosas. [ 95 ] La p53 impide que la célula se replique deteniendo el ciclo celular en la fase G1, o interfase, para darle tiempo a la célula para repararse; sin embargo, inducirá la apoptosis si el daño es extenso y los esfuerzos de reparación fallan. [ 96 ] Cualquier alteración en la regulación de los genes p53 o interferón resultará en una apoptosis deficiente y la posible formación de tumores. [ 97 ]

Inhibición

La inhibición de la apoptosis puede dar lugar a diversos tipos de cáncer, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Inicialmente se creía que la acumulación de células asociada se debía a un aumento de la proliferación celular, pero ahora se sabe que también se debe a una disminución de la muerte celular. La más común de estas enfermedades es el cáncer, la enfermedad de proliferación celular excesiva, que a menudo se caracteriza por una sobreexpresión de miembros de la familia IAP . Como resultado, las células malignas experimentan una respuesta anormal a la inducción de la apoptosis: los genes reguladores del ciclo (como p53, ras o c-myc) están mutados o inactivados en las células enfermas, y otros genes (como bcl-2) también modifican su expresión en los tumores. Algunos factores apoptóticos son vitales durante la respiración mitocondrial, por ejemplo, el citocromo C. [ 98 ] La inactivación patológica de la apoptosis en las células cancerosas se correlaciona con frecuentes cambios metabólicos respiratorios hacia la glucólisis (una observación conocida como la "hipótesis de Warburg"). [ 99 ]

Célula HeLa

La apoptosis en las células HeLa [ b ] es inhibida por proteínas producidas por la célula; estas proteínas inhibidoras se dirigen a las proteínas supresoras de tumores del retinoblastoma. [ 100 ] Estas proteínas supresoras de tumores regulan el ciclo celular, pero se vuelven inactivas cuando se unen a una proteína inhibidora. [ 100 ] HPV E6 y E7 son proteínas inhibidoras expresadas por el virus del papiloma humano, siendo el VPH responsable de la formación del tumor cervical del cual se derivan las células HeLa. [ 101 ] HPV E6 hace que p53, que regula el ciclo celular, se vuelva inactiva. [ 102 ] HPV E7 se une a las proteínas supresoras de tumores del retinoblastoma y limita su capacidad para controlar la división celular. [ 102 ] Estas dos proteínas inhibidoras son parcialmente responsables de la inmortalidad de las células HeLa al inhibir que ocurra la apoptosis. [ 103 ]

Tratos

El principal método de tratamiento para la muerte potencial por enfermedades relacionadas con la señalización implica aumentar o disminuir la susceptibilidad a la apoptosis en las células enfermas, dependiendo de si la enfermedad es causada por la inhibición o el exceso de apoptosis. Por ejemplo, los tratamientos buscan restaurar la apoptosis para tratar enfermedades con muerte celular deficiente y aumentar el umbral apoptótico para tratar enfermedades involucradas con muerte celular excesiva. Para estimular la apoptosis, se puede aumentar el número de ligandos del receptor de muerte (como TNF o TRAIL), antagonizar la vía antiapoptótica Bcl-2 o introducir miméticos de Smac para inhibir el inhibidor (IAP). [ 56 ] La adición de agentes como Herceptin, Iressa o Gleevec actúa para detener el ciclo celular y causa la activación de la apoptosis al bloquear la señalización de crecimiento y supervivencia más arriba en la corriente. Finalmente, la adición de complejos p53- MDM2 desplaza a p53 y activa la vía de p53, lo que conduce a la detención del ciclo celular y la apoptosis. Se pueden utilizar muchos métodos diferentes para estimular o inhibir la apoptosis en varios puntos de la vía de señalización de la muerte celular. [ 104 ]

La apoptosis es un programa de muerte celular de múltiples pasos y vías, inherente a todas las células del cuerpo. En el cáncer, la proporción entre apoptosis y división celular se ve alterada. El tratamiento del cáncer mediante quimioterapia e irradiación elimina las células diana principalmente induciendo la apoptosis. [ 105 ]

apoptosis hiperactiva

Por otro lado, la pérdida de control de la muerte celular (que resulta en un exceso de apoptosis) puede conducir a enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y daño tisular. Las neuronas que dependen de la respiración mitocondrial experimentan apoptosis en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer [ 106 ] y el Parkinson [ 107 ] (una observación conocida como la "hipótesis inversa de Warburg" [ 98 ] [ 108 ] ). Además, existe una comorbilidad epidemiológica inversa entre las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer [ 109 ] . La progresión del VIH está directamente relacionada con un exceso de apoptosis no regulada. En un individuo sano, el número de linfocitos CD4+ está en equilibrio con las células generadas por la médula ósea; sin embargo, en pacientes VIH positivos, este equilibrio se pierde debido a la incapacidad de la médula ósea para regenerar células CD4+. En el caso del VIH, los linfocitos CD4+ mueren a un ritmo acelerado mediante apoptosis incontrolada cuando son estimulados.

A nivel molecular, la apoptosis hiperactiva puede deberse a defectos en las vías de señalización que regulan las proteínas de la familia Bcl-2. El aumento de la expresión de proteínas apoptóticas como BIM, o la disminución de su proteólisis, conduce a la muerte celular y puede causar diversas patologías, dependiendo de las células en las que se produzca la actividad excesiva de BIM. Las células cancerosas pueden evadir la apoptosis mediante mecanismos que suprimen la expresión de BIM o mediante el aumento de su proteólisis.

Tratos

Los tratamientos dirigidos a inhibir funcionan bloqueando caspasas específicas. Finalmente, la proteína quinasa Akt promueve la supervivencia celular a través de dos vías. Akt fosforila e inhibe a Bad (un miembro de la familia Bcl-2), lo que provoca que Bad interactúe con el andamiaje 14-3-3 , resultando en la disociación de Bcl y, por lo tanto, en la supervivencia celular. Akt también activa IKKα, lo que conduce a la activación de NF-κB y la supervivencia celular. El NF-κB activo induce la expresión de genes antiapoptóticos como Bcl-2, lo que resulta en la inhibición de la apoptosis. Se ha descubierto que NF-κB desempeña un papel tanto antiapoptótico como proapoptótico dependiendo de los estímulos utilizados y el tipo de célula. [ 110 ]

progresión del VIH

La progresión de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana hacia el SIDA se debe principalmente al agotamiento de los linfocitos T cooperadores CD4+ de una manera demasiado rápida para que la médula ósea del cuerpo pueda reponer las células, lo que conlleva un sistema inmunitario comprometido. Uno de los mecanismos por los que se agotan las células T cooperadoras es la apoptosis, que resulta de una serie de vías bioquímicas: [ 111 ]

  1. Las enzimas del VIH desactivan la proteína antiapoptótica Bcl-2 . Esto no causa directamente la muerte celular, pero prepara a la célula para la apoptosis si recibe la señal adecuada. Paralelamente, estas enzimas activan la procaspasa-8 , una proteína proapoptótica que sí activa directamente los eventos mitocondriales de la apoptosis.
  2. El VIH puede aumentar el nivel de proteínas celulares que desencadenan la apoptosis mediada por Fas.
  3. Las proteínas del VIH disminuyen la cantidad del marcador de glicoproteína CD4 presente en la membrana celular.
  4. Las partículas virales liberadas y las proteínas presentes en el líquido extracelular son capaces de inducir la apoptosis en las células T colaboradoras cercanas, que actúan como "espectadoras".
  5. El VIH disminuye la producción de moléculas implicadas en la marcación de la célula para la apoptosis, lo que da tiempo al virus para replicarse y seguir liberando agentes apoptóticos y viriones en el tejido circundante.
  6. La célula CD4+ infectada también puede recibir la señal de muerte de una célula T citotóxica.

Las células también pueden morir como consecuencia directa de las infecciones virales. La expresión del VIH-1 induce la detención del ciclo celular en fase G2/M y la apoptosis de las células tubulares. [ 112 ] La progresión del VIH al SIDA no es inmediata ni necesariamente rápida; la actividad citotóxica del VIH hacia los linfocitos CD4+ se clasifica como SIDA una vez que el recuento de células CD4+ de un paciente cae por debajo de 200. [ 113 ]

Investigadores de la Universidad de Kumamoto en Japón han desarrollado un nuevo método para erradicar el VIH en células reservorio viral, denominado "Lock-in and apoptosis" (bloqueo y apoptosis). Mediante el uso del compuesto sintetizado heptanoilfosfatidil L-inositol pentakisfosfato (o L-Hippo), que se une fuertemente a la proteína PR55Gag del VIH, lograron suprimir la gemación viral. Al suprimir la gemación viral, los investigadores pudieron atrapar el virus del VIH en la célula y permitir que esta sufriera apoptosis (muerte celular natural). La profesora asociada Mikako Fujita ha declarado que este enfoque aún no está disponible para pacientes con VIH, ya que el equipo de investigación debe realizar más estudios para combinar la terapia farmacológica actual con este método de "Lock-in and apoptosis" y así lograr la recuperación completa del VIH. [ 114 ]

Infección viral

La inducción viral de la apoptosis ocurre cuando una o varias células de un organismo vivo se infectan con un virus , lo que provoca la muerte celular. La muerte celular en los organismos es necesaria para el desarrollo normal de las células y la maduración del ciclo celular. [ 115 ] También es importante para mantener las funciones y actividades regulares de las células.

Los virus pueden desencadenar la apoptosis de las células infectadas a través de diversos mecanismos, entre los que se incluyen:

  • Unión al receptor
  • Activación de la proteína quinasa R (PKR)
  • Interacción con p53
  • Expresión de proteínas virales acopladas a proteínas MHC en la superficie de la célula infectada, lo que permite el reconocimiento por células del sistema inmunitario (como las células asesinas naturales y las células T citotóxicas ) que luego inducen a la célula infectada a sufrir apoptosis. [ 116 ]

Se sabe que el virus del moquillo canino (CDV) causa apoptosis en el sistema nervioso central y el tejido linfoide de perros infectados in vivo e in vitro. [ 117 ] La apoptosis causada por el CDV se induce típicamente a través de la vía extrínseca , que activa las caspasas que alteran la función celular y finalmente conducen a la muerte celular. [ 100 ] En células normales, el CDV activa primero la caspasa-8, que actúa como proteína iniciadora seguida de la proteína efectora caspasa-3. [ 100 ] Sin embargo, la apoptosis inducida por el CDV en células HeLa no involucra la proteína iniciadora caspasa-8. La apoptosis de células HeLa causada por el CDV sigue un mecanismo diferente al de las líneas celulares vero. [ 100 ] Este cambio en la cascada de caspasas sugiere que el CDV induce apoptosis a través de la vía intrínseca , excluyendo la necesidad de la caspasa-8 iniciadora. La proteína ejecutora se activa, en cambio, por los estímulos internos causados ​​por la infección viral, no por una cascada de caspasas. [ 100 ]

El virus Oropouche (OROV) pertenece a la familia Bunyaviridae . El estudio de la apoptosis inducida por Bunyaviridae se inició en 1996, cuando se observó que el virus La Crosse inducía apoptosis en las células renales de crías de hámster y en el cerebro de crías de ratón. [ 118 ]

OROV es una enfermedad que se transmite entre humanos por el mosquito picador ( Culicoides paraensis ). [ 119 ] Se la conoce como un arbovirus zoonótico y causa una enfermedad febril, caracterizada por la aparición repentina de fiebre conocida como fiebre de Oropouche. [ 120 ]

El virus Oropouche también provoca alteraciones en células cultivadas, es decir, células que se cultivan en condiciones específicas y particulares. Un ejemplo de esto se observa en las células HeLa , que comienzan a degenerar poco después de ser infectadas. [ 118 ]

Mediante electroforesis en gel , se puede observar que el OROV causa fragmentación del ADN en células HeLa. Esto se puede interpretar contando, midiendo y analizando las células de la población celular Sub/G1. [ 118 ] Cuando las células HeLa se infectan con OROV, el citocromo C se libera de la membrana mitocondrial al citosol celular. Este tipo de interacción muestra que la apoptosis se activa a través de una vía intrínseca. [ 115 ]

Para que se produzca la apoptosis en el OROV, es necesario el desensamblaje viral, la internalización viral y la replicación celular. En algunos virus, la apoptosis se activa mediante estímulos extracelulares. Sin embargo, estudios han demostrado que la infección por OROV provoca la activación de la apoptosis a través de estímulos intracelulares e involucra a las mitocondrias. [ 118 ]

Muchos virus codifican proteínas que pueden inhibir la apoptosis. [ 121 ] Varios virus codifican homólogos virales de Bcl-2. Estos homólogos pueden inhibir proteínas proapoptóticas como BAX y BAK, que son esenciales para la activación de la apoptosis. Ejemplos de proteínas virales Bcl-2 incluyen la proteína BHRF1 del virus de Epstein-Barr y la proteína E1B 19K del adenovirus . [ 122 ] Algunos virus expresan inhibidores de caspasas que inhiben la actividad de las caspasas y un ejemplo es la proteína CrmA de los virus de la viruela bovina. Mientras que varios virus pueden bloquear los efectos del TNF y Fas. Por ejemplo, la proteína M-T2 de los virus del mixoma puede unirse al TNF impidiendo que se una al receptor de TNF e induzca una respuesta. [ 123 ] Además, muchos virus expresan inhibidores de p53 que pueden unirse a p53 e inhibir su actividad de transactivación transcripcional. Como consecuencia, p53 no puede inducir la apoptosis, ya que no puede inducir la expresión de proteínas proapoptóticas. La proteína E1B-55K del adenovirus y la proteína HBx del virus de la hepatitis B son ejemplos de proteínas virales que pueden realizar dicha función. [ 124 ]

Los virus pueden permanecer intactos frente a la apoptosis, en particular en las últimas etapas de la infección. Pueden ser exportados en los cuerpos apoptóticos que se desprenden de la superficie de la célula moribunda, y el hecho de que sean engullidos por los fagocitos impide el inicio de una respuesta del huésped. Esto favorece la propagación del virus. [ 123 ] Los priones pueden causar apoptosis en las neuronas .

Plantas

La muerte celular programada en plantas presenta varias similitudes moleculares con la apoptosis animal, pero también diferencias notables, como la presencia de una pared celular y la ausencia de un sistema inmunitario que elimine los fragmentos de la célula muerta. En lugar de una respuesta inmunitaria, la célula moribunda sintetiza sustancias para autodestruirse y las deposita en una vacuola que se rompe al morir. Además, las plantas carecen de células fagocíticas, esenciales en el proceso de descomposición y eliminación de los cuerpos apoptóticos. [ 125 ] No está claro si este proceso se asemeja lo suficiente a la apoptosis animal como para justificar el uso del término apoptosis (en contraposición al más general de muerte celular programada ). [ 126 ] [ 127 ]

Apoptosis independiente de caspasas

La caracterización de las caspasas permitió el desarrollo de inhibidores de caspasas, que pueden utilizarse para determinar si un proceso celular involucra caspasas activas. Mediante estos inhibidores, se descubrió que las células pueden morir mostrando una morfología similar a la apoptosis sin activación de caspasas. [ 128 ] Estudios posteriores vincularon este fenómeno con la liberación de AIF ( factor inductor de apoptosis ) de las mitocondrias y su translocación al núcleo mediada por su NLS ( señal de localización nuclear ). Dentro de las mitocondrias, el AIF está anclado a la membrana interna. Para ser liberado, la proteína es escindida por una proteasa calpaína dependiente de calcio . [ 129 ]

Véase también

Notas explicativas a pie de página

  1. ↑ Tenga en cuenta que el adulto humano promedio tiene más de 13 billones de células (1,3 × 10 13 ), [ 3 ] de los cuales como máximo solo 70 mil millones (7,0 × 10¹⁰ mueren por día. Es decir, aproximadamente 5 de cada 1000 células (0,5%) mueren cada día debido a la apoptosis .
  2. ↑ Las células HeLa son una línea celular cancerosa inmortalizada que se utiliza con frecuencia en la investigación. Esta línea celular se estableció extrayendo células directamente de Henrietta Lacks , una paciente con cáncer.

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