Progabide

Progabide , comercializado bajo la marca Gabrene , es un agonista del receptor GABA que se utiliza en el tratamiento de la epilepsia . ^{[ 1 ]} Es un análogo del ácido γ-aminobutírico (GABA) y actúa tanto a través de un metabolito como de un profármaco del GABA, comportándose a su vez como un agonista de los receptores GABA . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Progabide fue aprobado en Francia para uso en monoterapia o como tratamiento coadyuvante para la epilepsia —específicamente, crisis tónico-clónicas generalizadas , mioclónicas , parciales y del síndrome de Lennox-Gastaut— tanto en niños como en adultos. ^{[ 4 ] [ 3 ]} ... fue retirado completamente del mercado francés en 1999 ^{[ 5 ]} debido a su alta hepatotoxicidad ^{[ 6 ]}

Los efectos secundarios de progabide incluyen somnolencia , insomnio y náuseas . ^{[ 1 ]} Se han notificado efectos secundarios menos frecuentes, como diaforesis , malestar general , gastralgia , somnolencia , prurito , urticaria , oscurecimiento de la orina y elevación de las enzimas hepáticas . ^{[ 1 ]} El fármaco se ha asociado con toxicidad hepática . ^{[ 7 ]}

La progabida actúa como un agonista no selectivo del receptor GABA , incluyendo los receptores GABA _A y GABA _B. ^{[ 8 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]} Es un agonista del receptor GABA por sí mismo, pero también se metaboliza en el agonista más potente del receptor GABA, el ácido progabido (SL-75.102). ^{[ 8 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 2 ]} Además, la progabida y el ácido progabido se metabolizan en gabamida y ácido γ-aminobutírico (GABA), que también actúan como agonistas del receptor GABA. ^{[ 8 ] [ 1 ] [ 2 ]} La progabida atraviesa la barrera hematoencefálica , mientras que la gabamida y el GABA no lo hacen, pero la progabida forma gabamida y GABA dentro del cerebro. ^{[ 8 ] [ 1 ] [ 2 ]} El fármaco y sus metabolitos son selectivos para los receptores GABA y no interactúan con otros receptores de neurotransmisores , ni afectan la recaptación de GABA , la liberación de GABA ni la GABA transaminasa . ^{[ 8 ] [ 1 ]} Por lo tanto, la progabida es un agonista puro del receptor GABA de acción central que actúa en parte a través de metabolitos activos, incluyendo el ácido progabido, la gabamida y el GABA. ^{[ 8 ] [ 1 ]}

El fármaco produce efectos anticonvulsivos en animales, pero los hallazgos en humanos han sido más contradictorios. ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]} No se sabe que produzca algunos de los efectos indeseables observados con otros agonistas del receptor GABA _A como el muscimol, tales como mioclonías y trastornos psicológicos . ^{[ 3 ]} Esto podría deberse en parte a la menor potencia de progabide en comparación con el muscimol. ^{[ 3 ]}

La progabida alcanza su concentración máxima entre 2 y 3  horas después de su administración oral en humanos. ^{[ 1 ]} Se alcanzan niveles estables  tras 2 a 4 días de administración repetida. ^{[ 1 ]} Su semivida de eliminación es de 10 a 12  horas. ^{[ 1 ]} El fármaco se metaboliza extensamente, recuperándose solo cantidades mínimas de progabida en la orina . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

La progabida es un compuesto sintético definido como la base de Schiff de γ-aminobutiramida y una benzofenona sustituida . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Síntesis

La progabida se describió por primera vez en la literatura al menos en 1979 ^{[ 8 ] [ 11 ] [ 12 ]} y se introdujo para uso médico en Francia en 1985. ^{[ 12 ]} Fue desarrollada y comercializada por Dausse-Synthelabo en Francia. ^{[ 12 ] [ 4 ]} El fármaco también estuvo en ensayos clínicos en Estados Unidos y otros países de Europa , pero finalmente no parece haber sido comercializado fuera de Francia. ^{[ 1 ] [ 4 ]} Su adopción se vio limitada por su escasa eficacia clínica y la incidencia de toxicidad hepática . ^{[ 7 ]}

Se ha investigado el progabide para muchas afecciones además de la epilepsia, incluyendo la enfermedad de Parkinson , la esquizofrenia , la depresión clínica , los trastornos de ansiedad y la espasticidad , con diversos grados de éxito. ^{[ 1 ]}

En 1987, Bartolini y colegas informaron que las acciones de progabide sobre la dopamina eran contradictorias, disminuyendo la liberación de dopamina , la densidad de receptores de dopamina y la respuesta postsináptica de los receptores de dopamina mientras reducían la actividad colinérgica estriatal para aumentar la señalización dopaminérgica . ^{[ 13 ]} Bartholini y colegas concluyeron que esto era lo que causaba que los pacientes de Parkinson en ensayos clínicos vieran una mejoría en su Parkinson con un empeoramiento de la discinesia inducida por levodopa o una mejoría en la discinesia pero con síntomas de Parkinson a veces agravados . ^{[ 13 ]} El efecto colinérgico se logra con una sola inyección en ratas; cuando se administró con haloperidol , no se desarrolló tolerancia a los efectos catalépticos del haloperidol . ^{[ 14 ]} Se esperaba que esto fuera efectivo para la discinesia tardía . Sin embargo, Soares, Rathbone y Deeks escribieron en la edición de 2004 de la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas que "cualquier posible beneficio probablemente se vea contrarrestado por los efectos adversos asociados con su uso [de agentes GABAérgicos]". ^{[ 15 ]}

Además de haber sido probado para la discinesia tardía inducida por antipsicóticos , el progabide también fue probado como antipsicótico; ya en 1979, era evidente que era ineficaz para la psicosis . ^{[ 16 ]} Si bien el progabide pudo haber carecido de efectos antipsicóticos, sí tuvo el efecto en pacientes esquizoafectivos y hebefrénicos de mejorar la respuesta ambiental y las interacciones sociales . ^{[ 17 ]}

• agonista del receptor GABA
• Tolgabide (SL-81.0142)