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éster de progestágeno

La progesterona , el progestágeno prototípico y el compuesto base de los progestágenos y los ésteres de progestágeno. Un éster de progestágeno es un éster de un progestágeno o p...

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Progesterona
La progesterona , el progestágeno prototípico y el compuesto base de los progestágenos y los ésteres de progestágeno.

Un éster de progestágeno es un éster de un progestágeno o progestina (un progestágeno sintético ). El progestágeno prototípico es la progesterona , una hormona sexual endógena . La esterificación se emplea frecuentemente para mejorar la farmacocinética de los esteroides , incluyendo la biodisponibilidad oral , la lipofilicidad y la vida media de eliminación . [ 1 ] Además, con la inyección intramuscular , los ésteres de esteroides suelen absorberse más lentamente en el cuerpo, lo que permite una administración menos frecuente. [ 1 ] Muchos (aunque no todos) los ésteres de esteroides funcionan como profármacos .

La esterificación es particularmente relevante en el caso de la progesterona porque esta muestra una farmacocinética oral muy deficiente y, por lo tanto, es ineficaz cuando se administra por vía oral. [ 2 ] [ 3 ] Sin modificar, tiene una semivida de eliminación de solo 5  minutos y es inactivada casi por completo por el hígado durante el metabolismo de primer paso . [ 3 ] Sin embargo, la micronización ha permitido que la progesterona sea eficaz por vía oral, aunque la progesterona micronizada oral no se desarrolló hasta hace pocos años. [ 2 ]

Algunos ejemplos de ésteres de progestágenos importantes incluyen los derivados de la 17α-hidroxiprogesterona , como el acetato de medroxiprogesterona , el acetato de megestrol , el acetato de ciproterona y el caproato de hidroxiprogesterona ; el derivado de la 19 -norprogesterona , el acetato de nomegestrol; y los derivados de la 19-nortestosterona , como el acetato de noretisterona y el enantato de noretisterona .

ésteres de progestágeno

Caproato de hidroxiprogesterona (Delalutin, Proluton), el primer éster progestágeno.

Los estrógenos se descubrieron en 1929, [ 4 ] y a partir de 1936, se introdujeron varios ésteres de estradiol , como el benzoato de estradiol y el dipropionato de estradiol , para uso clínico. [ 4 ] [ 5 ] Los ésteres de testosterona , como el propionato de testosterona y el fenilacetato de testosterona , también se introdujeron alrededor de esta época. [ 6 ] A diferencia del estradiol y la testosterona , la progesterona resultó más difícil de esterificar. [ 7 ] [ 8 ] De hecho, la esterificación implica el reemplazo de un grupo hidroxilo por un grupo alcoxi , [ 9 ] y a diferencia del estradiol y la testosterona, la progesterona no posee ningún grupo hidroxilo, [ 10 ] por lo que en realidad no es químicamente posible esterificar la progesterona en sí misma. [ 8 ] [ 11 ] Los primeros ésteres de progestágeno no se introdujeron hasta mediados de la década de 1950, [ 4 ] [ 7 ] [ 12 ] y eran ésteres de 17α-hidroxiprogesterona (que, a diferencia de la progesterona, tiene un grupo hidroxilo disponible para la esterificación) en lugar de progesterona; incluían caproato de 17α-hidroxiprogesterona (Delalutin, Proluton) y acetato de 17α-hidroxiprogesterona (Prodrox). [ 2 ] [ 12 ] La siguiente cita de de Médicis Sajous et al. (1961) detalla el desarrollo de los ésteres de progestágeno: [ 13 ]

Acetato de medroxiprogesterona (Provera), el éster progestágeno más popular y utilizado.

Durante varios años, Upjohn invirtió decenas de miles de dólares en la búsqueda de un éster de progesterona de fácil absorción y administración oral. Sin embargo, el éxito fue limitado. Se encontró un éster prometedor, el acetato de 17α-hidroxiprogesterona, comercializado como Prodox. Si bien era más eficaz por vía oral que otras preparaciones de progesterona disponibles en el mercado, su eficacia no era la deseada.

Para obtener un fármaco progestacional con las propiedades deseadas, parecía necesario modificar la molécula de progesterona. A partir de 1957, los químicos de esteroides de Upjohn prepararon una serie de progesteronas modificadas de diversas maneras que habían demostrado multiplicar la potencia de la cortisona y la hidrocortisona. Una de estas modificaciones, desarrollada por un equipo dirigido por el Dr. John C. Babcock, consistió en la adición de un átomo de carbono y tres átomos de hidrógeno (un grupo metilo) al carbono 6 del primer anillo del núcleo esteroideo de la progesterona. Una modificación similar había sido clave en la creación de Medrol, el esteroide de tipo cortisona antiinflamatorio de alta potencia de Upjohn. El nuevo agente progestacional era el acetato de [6α-metil-17α-hidroxiprogesterona] o acetato de [medroxiprogesterona], que Upjohn registró como marca comercial con el nombre de Provera. Ha demostrado ser el fármaco progestacional más potente descubierto hasta la fecha: cientos de veces más activo por vía oral que la progesterona y, en igualdad de peso, unas cincuenta veces más activo por inyección subcutánea. Provera se comercializó en 1959.

El acetato de medroxiprogesterona (Provera) entró en uso clínico y se comercializó ampliamente, reemplazando en gran medida a los ésteres de 17α-hidroxiprogesterona. [ 4 ] Posteriormente se desarrollaron e introdujeron diversos análogos del acetato de medroxiprogesterona, como el acetato de clormadinona , el acetato de ciproterona y el acetato de megestrol . [ 2 ] [ 4 ] [ 14 ] También se han introducido ésteres de progestágenos de otros grupos de progestinas , incluidos los derivados de 19-norprogesterona caproato de gestonorona , acetato de segesterona (nestorona) , acetato de nomegestrol y norgestomet (11β-metil-17α-acetoxi-19-norprogesterona) y los derivados de 19-nortestosterona diacetato de etinodiol , acetato de noretisterona , enantato de noretisterona y acetato de quingestanol .

Aunque los ésteres de andrógenos y estrógenos esteroideos son generalmente inactivos y actúan como profármacos, esto no ocurre con muchos ésteres de progestágenos. Por ejemplo, los ésteres de derivados de 17α-hidroxiprogesterona, como el caproato de hidroxiprogesterona, el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de ciproterona, son altamente activos (de hecho, son mucho más activos que sus formas no esterificadas) y no son profármacos, ya que forman poco o nada de sus compuestos precursores (en los casos de los ejemplos dados, hidroxiprogesterona , medroxiprogesterona y ciproterona , respectivamente). [ 15 ] [ 16 ] Por otro lado, los ésteres de derivados de 19-nortestosterona, como el diacetato de etinodiol, el acetato de noretisterona, el enantato de noretisterona y el acetato de quingestanol, son todos profármacos. [ 17 ]

Éteres de progestágeno

Quingestrona (Enol-Luteovis), un éter de progesterona comercializado en Italia.
Éter de 3-acetil enol de progesterona (acetato de progesterona), un éter de progesterona que nunca se comercializó.

Aunque no puede esterificarse, la progesterona posee grupos cetona en las posiciones C3 y C20, y por esta razón, es posible eterificarla ; es decir, son posibles los éteres de progesterona. Quingestrone (Enol-Luteovis) es un éter de progesterona (específicamente, el éter 3-ciclopentílico de progesterona) que se ha comercializado en Italia como anticonceptivo oral . [ 18 ] [ 19 ] Quingestrone es una variante de la progesterona con farmacocinética mejorada, incluyendo mayor potencia, actividad oral, mayor lipofilicidad y una vida media más prolongada. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Otros dos progestágenos, pentagestrona (nunca comercializada) y acetato de pentagestrona (Gestovis, Gestovister), son los éteres de enol 3-ciclopentílicos de 17α-hidroxiprogesterona y acetato de 17α-hidroxiprogesterona, respectivamente, mientras que el éter de enol 3-acetil de progesterona (nunca comercializado) es el éter de enol 3-acetil de progesterona. [ 3 ] [ 18 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Aunque inicialmente se pensó que los éteres de progesterona como la quingestrona eran profármacos de la progesterona, posteriormente se descubrió que no era así y que la quingestrona parece transformarse directamente en los alcoholes correspondientes en lugar de cetonas. [ 28 ] Estos alcoholes son metabolitos de la progesterona como las pregnanolonas y los pregnanedioles , y como algunos de estos metabolitos, por ejemplo la 3β-dihidroprogesterona , tienen una potente actividad progestogénica, esto podría explicar la eficacia clínica de los éteres de progestágenos como la quingestrona como progestágenos. [ 28 ] [ 29 ] [ 27 ]

Oximas de progestágeno

P1-185 , una oxima de progesterona que nunca se comercializó.

Aunque no son ésteres, los conjugados de oximas C3 y C20 de progesterona, como la carboximetiloxima de progesterona (3-( O -carboximetil)oxima de progesterona; P4-3-CMO), P1-185 (3 -O- ( L- valina) -E -oxima de progesterona ), EIDD-1723 (sal sódica de (20E ) -20-[ O -[(fosfonooxi)metil]oxima] de progesterona), EIDD-036 (20-oxima de progesterona) y VOLT-02 (estructura química no publicada), se han desarrollado como profármacos de progesterona y neuroesteroides solubles en agua , aunque ninguno ha completado el desarrollo clínico ni se ha comercializado hasta la fecha. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Algunos progestágenos de 19-nortestosterona, incluidos los progestágenos comercializados norgestimato y norelgestromina y el progestágeno no comercializado acetato de noretisterona oxima , son oximas C3, aunque tienen una potente actividad progestogénica propia y no son necesariamente profármacos de las cetonas correspondientes . [ 36 ]

Véase también

Referencias

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