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Proteína 1 de muerte celular programada

La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) ( CD279 , grupo de diferenciación 279) es una proteína codificada en humanos por el gen PDCD1 . [ 5 ] [ 6 ] La PD-1 es un recep...

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La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) ( CD279 , grupo de diferenciación 279) es una proteína codificada en humanos por el gen PDCD1 . [ 5 ] [ 6 ] La PD-1 es un receptor de superficie celular en linfocitos T y B que participa en la regulación de la respuesta del sistema inmunitario a las células del cuerpo humano, suprimiendo la respuesta inmunitaria y promoviendo la autotolerancia mediante la supresión de la actividad inflamatoria de los linfocitos T. Esto previene enfermedades autoinmunes , pero también puede impedir que el sistema inmunitario elimine las células cancerosas. [ 7 ]

PD-1 es un punto de control inmunitario que protege contra la autoinmunidad mediante dos mecanismos. Primero, promueve la apoptosis (muerte celular programada) de las células T antígeno -específicas en los ganglios linfáticos . Segundo, reduce la apoptosis en las células T reguladoras (células T antiinflamatorias y supresoras). [ 8 ] [ 9 ]

Los inhibidores de PD-1 , una nueva clase de fármacos que bloquean PD-1, activan el sistema inmunitario para atacar los tumores y se utilizan para tratar ciertos tipos de cáncer. [ 7 ] [ 10 ]

PD-1 es un receptor de superficie celular que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y se expresa en células T y células pro-B . [ 6 ] PD-1 se une a dos ligandos , PD-L1 y PD-L2 .

Descubrimiento

En un estudio de genes implicados en la apoptosis , Yasumasa Ishida, Tasuku Honjo y sus colegas de la Universidad de Kioto descubrieron y nombraron PD-1 en 1992. [ 11 ] [ 12 ] En 1999, el mismo grupo demostró que los ratones en los que se había silenciado PD-1 eran propensos a enfermedades autoinmunes y, por lo tanto, concluyeron que PD-1 era un regulador negativo de las respuestas inmunitarias. [ 12 ]

En 2025, Yasumasa Ishida formó parte de un grupo que descubrió que PD-1, junto con su ligando extracelular "PD-L1" (nombre dado al precursor genético único de los genes PD-L1 y PD-L2 en especies de tetrápodos) y las fosfatasas de unión a la cola citoplasmática SHP-1 y SHP-2, y sus motivos de interacción, están bien conservados en la evolución a lo largo de los vertebrados con mandíbulas (desde el nivel de los tiburones) (Figura 2). [ 13 ] Esto corroboró hallazgos parciales de otros. [ 14 ] [ 15 ]

Estructura

Esta figura es un resumen de los resultados de Kondo et al. 2025. Front Immunol 16:1573492. (A) Presencia de PD-1, sus ligandos PD-L1 y PD-L2, y las fosfatasas SHP-1, SHP-2 y SHP-2-like (SHP-2L) en vertebrados con mandíbulas representativos, incluidos tiburones, peces de aletas radiadas, anfibios y mamíferos. En los peces, la versión ancestral de PD-L1/PD-L2 se denomina "PD-L1". (B) Interacciones moleculares conservadas entre PD-1 y PD-L1 (acceso PDB 4ZQK): Los residuos humanos PD-1 Y68 y K78 forman enlaces de hidrógeno con los residuos PD-L1 F19 y D122, interacciones que se conservan entre especies y que también se aplican a PD-L2. (C) Los residuos únicos en el dominio IgC de PD-L2 (átomos de carbono en amarillo) lo distinguen de PD-L1 (número de acceso PDB 3BP5). Cabe destacar que los residuos N189 y S191 forman un sitio de N-glicosilación, y el residuo L150, junto con los residuos aromáticos en las posiciones 166 y 174, forma una estructura superficial única cuya función aún se desconoce.
Figura 2. Evolución de PD-1 y sus moléculas interactivas.

PD-1 es una proteína de membrana de tipo I de 288 aminoácidos . PD-1 es un miembro de la familia extendida CD28 / CTLA-4 de reguladores de células T. [ 11 ] La estructura de la proteína incluye un dominio IgV extracelular seguido de una región transmembrana y una cola intracelular. La cola intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor y un motivo de conmutación basado en tirosina de inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales del receptor de células T (TCR) . [ 11 ] [ 16 ] Esto es consistente con la unión de las fosfatasas SHP-1 y SHP-2 a la cola citoplasmática de PD-1 tras la unión del ligando. Además, la ligadura de PD-1 regula positivamente las ubiquitina ligasas E3 CBL-b y c-CBL que desencadenan la modulación negativa del receptor de células T. [ 17 ] [ 18 ] PD-1 se expresa en la superficie de las células T activadas, las células B y los macrófagos , [ 19 ] lo que sugiere que, en comparación con CTLA-4, PD-1 regula negativamente las respuestas inmunitarias de forma más amplia.

Ligandos

PD-1 tiene dos ligandos , PD-L1 y PD-L2 , que son miembros de la familia B7 . [ 20 ] [ 21 ] La proteína PD-L1 se regula positivamente en macrófagos y células dendríticas (CD) en respuesta al tratamiento con LPS y GM-CSF , y en células T y células B tras la señalización del TCR y del receptor de células B, mientras que en ratones en reposo, el ARNm de PD-L1 puede detectarse en el corazón, pulmón, timo, bazo y riñón. [ 20 ] [ 22 ] PD-L1 se expresa en casi todas las líneas celulares tumorales murinas, incluyendo el mieloma PA1, el mastocitoma P815 y el melanoma B16 tras el tratamiento con IFN-γ . [ 23 ] [ 24 ] La expresión de PD-L2 es más restringida y se expresa principalmente por las CD y algunas líneas tumorales. [ 21 ]

Función

Varias líneas de evidencia sugieren que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que los ratones knockout de PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y cardiomiopatía dilatada en los fondos genéticos C57BL/6 y BALB/c, respectivamente. [ 25 ] [ 26 ] In vitro, el tratamiento de células T estimuladas con anti- CD3 con PD-L1-Ig resulta en una reducción de la proliferación de células T y la secreción de IFN-γ. [ 20 ] El IFN-γ es una citocina proinflamatoria clave que promueve la actividad inflamatoria de las células T. La reducción de la proliferación de células T también se correlacionó con una atenuación de la secreción de IL-2 y, en conjunto, estos datos sugieren que PD-1 regula negativamente las respuestas de las células T. [ 27 ]

Los experimentos realizados con células dendríticas transfectadas con PD-L1 y células T CD4 + y CD8 + transgénicas que expresan PD-1 sugieren que las células T CD8 + son más susceptibles a la inhibición por PD-L1, aunque esto podría depender de la intensidad de la señalización del TCR. En consonancia con su función en la regulación negativa de las respuestas de las células T CD8 + , el grupo de Rafi Ahmed, utilizando un modelo de infección crónica con vector viral LCMV , demostró que la interacción PD-1-PD-L1 inhibe la activación, la expansión y la adquisición de funciones efectoras de las células T CD8 + específicas del virus , lo cual puede revertirse bloqueando dicha interacción. [ 28 ]

La expresión de PD-L1 en células tumorales inhibe la actividad antitumoral a través de la interacción con PD-1 en células T efectoras. [ 23 ] [ 24 ] La expresión de PD-L1 en tumores se correlaciona con una menor supervivencia en cánceres de esófago, páncreas y otros tipos de cáncer, lo que destaca esta vía como un objetivo para la inmunoterapia. [ 7 ] [ 29 ] La activación de PD-1, expresado en monocitos y regulado positivamente tras la activación de monocitos, por su ligando PD-L1 induce la producción de IL-10, que inhibe la función de las células T CD4. [ 30 ]

En ratones, la expresión de este gen se induce en el timo cuando se inyectan anticuerpos anti-CD3 y un gran número de timocitos experimentan apoptosis . Los ratones deficientes en este gen, criados en un fondo genético BALB/c, desarrollaron cardiomiopatía dilatada y murieron por insuficiencia cardíaca congestiva . Estos estudios sugieren que el producto de este gen también puede ser importante en la función de las células T y contribuir a la prevención de enfermedades autoinmunes . [ 6 ]

La sobreexpresión de PD1 en las células T CD8+ es uno de los indicadores de agotamiento de las células T (por ejemplo, en infecciones crónicas o cáncer). [ 7 ] [ 31 ]

Importancia clínica

Cáncer

Expresión de PD-L1 mediante inmunohistoquímica cromogénica en casos de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , que demuestra niveles negativos (A), bajos (B) y altos (C) de proteína PD-L1 [ 32 ]

PD-L1, un ligando inmunosupresor de PD-1, se expresa en altos niveles en varios cánceres; el papel de PD-1 en la evasión inmunitaria del cáncer está bien establecido. [ 33 ] [ 34 ] [ 7 ] Se están desarrollando anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-1 que potencian el sistema inmunitario para el tratamiento del cáncer . [ 7 ] [ 35 ] La inhibición de la interacción entre PD-1 y PD-L1 puede mejorar las respuestas de las células T in vitro y mediar la actividad antitumoral preclínica. Esto se conoce como bloqueo de puntos de control inmunitarios .

PD-1 se expresa intrínsecamente en algunas células tumorales, como el melanoma, donde promueve el crecimiento tumoral independientemente del sistema inmunitario. La inhibición de PD-1 intrínseco a las células tumorales suprime el crecimiento tumoral, mientras que la sobreexpresión o la interacción con PD-L1 aumenta la tumorigenicidad. [ 36 ]

La terapia combinada que utiliza tanto anti-PD1 como anti- CTLA4 se ha consolidado como un tratamiento tumoral importante en el campo de la inhibición de puntos de control . Se ha demostrado que los efectos de ambos anticuerpos son más eficaces que los de cualquiera de ellos por separado y no parecen ser redundantes. [ 7 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] El tratamiento con anti-CTLA4 conduce a una respuesta inmunitaria dependiente de células T específicas de antígeno mejorada, mientras que el anti-PD-1 parece reactivar la capacidad de las células T CD8+ para lisar células cancerosas. [ 7 ] [ 40 ] [ 41 ]

En ensayos clínicos, se ha demostrado que la terapia combinada es eficaz para reducir el tamaño del tumor en pacientes que no responden al bloqueo co-inhibitorio único, a pesar de los niveles crecientes de toxicidad debido al tratamiento con anti-CTLA4. [ 42 ] Una combinación de PD1 y CTLA4 indujo hasta diez veces más células T CD8+ que infiltran activamente el tejido tumoral. [ 40 ] Los autores plantearon la hipótesis de que los niveles más altos de infiltración de células T CD8+ se debían a que el anti-CTLA-4 inhibía la conversión de células T CD4 en células T reguladoras y reducía aún más la supresión de las células T reguladoras con el anti-PD-1. Esta combinación promovió una respuesta inflamatoria más robusta al tumor que redujo el tamaño del cáncer. Más recientemente, la FDA aprobó una terapia combinada con anti-CTLA4 ( ipilimumab ) y anti-PD1 ( nivolumab ) en octubre de 2015. [ 43 ]

Aún se desconocen los factores moleculares y los receptores necesarios para que un tumor sea receptivo al tratamiento anti-PD1. La expresión de PD-L1 en la superficie de las células cancerosas desempeña un papel importante. Los tumores PD-L1 positivos tuvieron el doble de probabilidades de responder al tratamiento combinado. [ 43 ] [ 42 ] Sin embargo, los pacientes con tumores PD-L1 negativos también presentan una respuesta limitada al anti-PD1, lo que demuestra que la expresión de PD-L1 no es un determinante absoluto de la eficacia de la terapia. [ 43 ]

Una mayor carga mutacional en el tumor se correlaciona con un mayor efecto del tratamiento anti-PD-1. En ensayos clínicos, los pacientes que se beneficiaron del tratamiento anti-PD-1 presentaban cánceres, como melanoma, cáncer de vejiga y cáncer gástrico, con un número medio de mutaciones significativamente mayor que los pacientes que no respondieron a la terapia. Sin embargo, la correlación entre una mayor carga tumoral y la eficacia clínica del bloqueo inmunitario de PD-1 aún es incierta. [ 43 ]

El Premio Nobel de Medicina de 2018 fue otorgado a James P. Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de una terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa".

Terapias anti-PD-1

Se han desarrollado varios agentes de inmunoterapia contra el cáncer que actúan sobre el receptor PD-1.

Uno de estos fármacos de anticuerpos anti-PD-1, nivolumab (Opdivo - Bristol Myers Squibb ), produjo respuestas completas o parciales en cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma y cáncer de células renales, en un ensayo clínico con un total de 296 pacientes. [ 44 ] El cáncer de colon y de páncreas no tuvo respuesta. Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) fue aprobado en Japón en julio de 2014 y por la FDA de EE. UU. en diciembre de 2014 para tratar el melanoma metastásico .

Pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, Merck), que también actúa sobre los receptores PD-1, fue aprobado por la FDA en septiembre de 2014 para el tratamiento del melanoma metastásico . En marzo de 2015, Pembrolizumab estuvo disponible para pacientes con melanoma avanzado en el Reino Unido a través del Programa de Acceso Temprano a Medicamentos (EAMS) del Reino Unido. Se está utilizando en ensayos clínicos en Estados Unidos para el cáncer de pulmón, el linfoma y el mesotelioma. Ha tenido un éxito moderado, con pocos efectos secundarios. [ 7 ] Corresponde al fabricante del fármaco presentar la solicitud a la FDA para su aprobación para el tratamiento de estas enfermedades. El 2 de octubre de 2015, la FDA aprobó Pembrolizumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado (metastásico) cuya enfermedad había progresado tras otros tratamientos. [ 45 ]

Toripalimab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 contra PD-1 que fue aprobado en China en 2018 y en Estados Unidos en 2023. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

Entre los fármacos en fase inicial de desarrollo que actúan sobre los receptores PD-1 ( inhibidores de puntos de control inmunitario ) se encuentran pidilizumab (CT-011, Cure Tech) y BMS-936559 (Bristol Myers Squibb). Tanto atezolizumab (MPDL3280A, Roche) como avelumab ( Merck KGaA, Darmstadt, Alemania y Pfizer ) actúan sobre el receptor PD-L1, que es similar.

Estudios con animales

VIH

Los fármacos dirigidos a PD-1 en combinación con otros receptores de puntos de control inmunitarios negativos, como ( TIGIT ), pueden aumentar las respuestas inmunitarias y/o facilitar la erradicación del VIH . [ 49 ] [ 50 ] Los linfocitos T muestran una expresión elevada de PD-1 en casos de infección crónica por VIH. [ 51 ] La mayor presencia de los receptores PD-1 corresponde al agotamiento de las poblaciones de células T citotóxicas CD8+ y células T auxiliares CD4+ específicas del VIH que son vitales para combatir el virus. El bloqueo inmunitario de PD-1 resultó en la restauración del fenotipo inflamatorio de las células T necesario para combatir la progresión de la enfermedad. [ 51 ]

enfermedad de Alzheimer

El bloqueo de PD-1 conduce a una reducción de las placas de amiloide-β cerebrales y mejora el rendimiento cognitivo en ratones. [ 52 ] El bloqueo inmunitario de PD-1 provocó una respuesta inmunitaria dependiente de IFN-γ que reclutó macrófagos derivados de monocitos al cerebro, los cuales fueron capaces de eliminar las placas de amiloide-β del tejido. Se observó que las administraciones repetidas con anti-PD-1 eran necesarias para mantener los efectos terapéuticos del tratamiento. Las fibrillas amiloides son inmunosupresoras y este hallazgo se ha confirmado por separado al examinar los efectos de las fibrillas en enfermedades neuroinflamatorias. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] PD-1 contrarresta los efectos de las fibrillas al potenciar la actividad inmunitaria y activar una vía inmunitaria que permite la reparación cerebral. [ 52 ]

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

  • De qué hablo cuando hablo del descubrimiento de PD-1 (Yasumasa Ishida)
  • Proyecto PD-1 - Laboratorio Honjo
  • PD-1 プ ロ ジ ェ ク ト (en japonés) - Honjo Lab
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