Cambio de marco de lectura ribosomal

En este ejemplo, la siguiente oración de palabras de tres letras tiene sentido cuando se lee desde el principio:

|Inicio| EL GATO Y EL HOMBRE SON GORDOS... |Inicio|123 123 123 123 123 123 123 ...

Sin embargo, si el marco de lectura se desplaza una letra entre la T y la H de la primera palabra (efectivamente un desplazamiento de marco de +1 cuando se considera que la posición 0 es la posición inicial de la T ),

T |Inicio|HEC ATA NDT HEM ANA REF AT... -|Inicio|123 123 123 123 123 123 12...

Entonces la frase se lee de forma diferente, sin tener sentido.

En este ejemplo, la siguiente secuencia es una región del genoma mitocondrial humano con los dos genes superpuestos MT-ATP8 y MT-ATP6 . Cuando se leen desde el principio, estos codones tienen sentido para un ribosoma y pueden traducirse en aminoácidos (AA) según el código mitocondrial de los vertebrados :

|Inicio| A AC GAA AAT CTG TTC GCT TCA ... |Inicio|123 123 123 123 123 123 123 ... | AA | NENLFAS ...

Sin embargo, cambiemos el marco de lectura comenzando un nucleótido más abajo (efectivamente un "desplazamiento de marco +1" si consideramos la posición 0 como la posición inicial de A ):

A |Inicio|ACG AAA ATC TGT TCG CTT CA... -|Inicio|123 123 123 123 123 123 12... | AA | TKICSL ...

Debido a este cambio de marco de lectura de +1, la secuencia de ADN se lee de manera diferente. Por lo tanto, el marco de lectura de codones diferente produce aminoácidos diferentes.

En el caso de un ribosoma en traducción, un cambio de marco de lectura puede resultar en una mutación sin sentido , un codón de parada prematuro después del cambio de marco de lectura o la creación de una proteína completamente nueva. Si el cambio de marco de lectura produce una mutación sin sentido, la vía de degradación del ARNm mediada por mutaciones sin sentido (NMD) puede destruir el transcrito de ARNm, por lo que el cambio de marco de lectura serviría como método para regular el nivel de expresión del gen asociado. ^{[ 6 ]}

Si se produce una proteína novedosa o no deseada, puede desencadenar otras consecuencias desconocidas. ^{[ 4 ]}

En el cambio de marco de lectura −1, el ribosoma retrocede un nucleótido y continúa la traducción en el marco −1. Normalmente, una señal de cambio de marco de lectura −1 consta de tres elementos: una secuencia deslizante , una región espaciadora y una estructura secundaria de ARN. La secuencia deslizante se ajusta a un motivo X_XXY_YYH, donde XXX son tres nucleótidos idénticos cualesquiera (aunque existen algunas excepciones), YYY suele representar UUU o AAA, y H es A, C o U. Debido a que la estructura de este motivo contiene dos repeticiones adyacentes de tres nucleótidos, se cree que el cambio de marco de lectura −1 se describe mediante un modelo de deslizamiento en tándem, en el que el anticodón del ARNt del sitio P ribosomal se reaparea de XXY a XXX y el anticodón del sitio A se reaparea de YYH a YYY simultáneamente. Estos nuevos apareamientos son idénticos a los apareamientos del marco 0, excepto en sus terceras posiciones. Esta diferencia no desfavorece significativamente la unión del anticodón porque el tercer nucleótido en un codón, conocido como posición de balanceo , tiene una especificidad de unión al anticodón del ARNt más débil que el primer y segundo nucleótido. ^{[ 2 ] [ 11 ]} En este modelo, la estructura del motivo se explica por el hecho de que las posiciones primera y segunda de los anticodones deben poder emparejarse perfectamente tanto en el marco 0 como en el marco −1. Por lo tanto, los nucleótidos 2 y 1 deben ser idénticos, y los nucleótidos 3 y 2 también deben ser idénticos, lo que lleva a una secuencia requerida de 3 nucleótidos idénticos para cada ARNt que se desliza. ^{[ 12 ]}

La secuencia resbaladiza para una señal de cambio de marco +1 no tiene el mismo motivo, y en cambio parece funcionar pausando el ribosoma en una secuencia que codifica un aminoácido raro. ^{[ 13 ]} Los ribosomas no traducen proteínas a una velocidad constante, independientemente de la secuencia. Ciertos codones tardan más en traducirse, porque no hay cantidades iguales de ARNt de ese codón en particular en el citosol . ^{[ 14 ]} Debido a este retraso, existen en pequeñas secciones de secuencias de codones que controlan la velocidad del cambio de marco ribosomal. Específicamente, el ribosoma debe pausarse para esperar la llegada de un ARNt raro, y esto aumenta la favorabilidad cinética del ribosoma y su ARNt asociado deslizándose en el nuevo marco. ^{[ 13 ] [ 15 ]} En este modelo, el cambio en el marco de lectura es causado por un solo deslizamiento de ARNt en lugar de dos.

Se ha descubierto que las moléculas pequeñas, las proteínas y los ácidos nucleicos estimulan los niveles de cambio de marco de lectura. Por ejemplo, el mecanismo de un bucle de retroalimentación negativa en la vía de síntesis de poliaminas se basa en que los niveles de poliaminas estimulan un aumento en los cambios de marco de lectura de +1, lo que resulta en la producción de una enzima inhibidora . También se ha demostrado que ciertas proteínas necesarias para el reconocimiento de codones o que se unen directamente a la secuencia de ARNm modulan los niveles de cambio de marco de lectura. Las moléculas de microARN (miRNA) pueden hibridar con una estructura secundaria de ARN y afectar su resistencia. ^{[ 6 ]}