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Interleucina 2

La interleucina-2 ( IL-2 ) es una interleucina , un tipo de molécula de señalización de citocinas que forma parte del sistema inmunitario . Regula las actividades de los glóbulo...

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La interleucina-2 ( IL-2 ) es una interleucina , un tipo de molécula de señalización de citocinas que forma parte del sistema inmunitario . Regula las actividades de los glóbulos blancos (leucocitos, a menudo linfocitos ) responsables de la inmunidad. La IL-2 forma parte de la respuesta natural del cuerpo a las infecciones microbianas y participa en la discriminación entre lo extraño ("no propio") y lo propio. La IL-2 ejerce sus efectos uniéndose a los receptores de IL-2 , que se expresan en los linfocitos. Las principales fuentes de IL-2 son las células T CD4 + activadas y las células T CD8 + activadas . [ 5 ] En resumen, la función de la IL-2 es estimular el crecimiento de las células T colaboradoras, citotóxicas y reguladoras.

Estructura de la IL-2 y receptor de la IL-2

La IL-2 es una proteína de 15,5 a 16 kDa [ 6 ] que pertenece a una familia específica de citocinas, cada una de las cuales posee un haz de cuatro hélices alfa ; esta familia de citocinas también incluye la IL-4 , la IL-7 , la IL-9 , la IL-15 y la IL-21 . La IL-2 transmite señales a través de un receptor de IL-2 , un complejo compuesto por tres cadenas, denominadas alfa ( CD25 ), beta ( CD122 ) y gamma ( CD132 ). La cadena gamma es común a todos los miembros de la familia. [ 5 ] 

La subunidad α del receptor de IL-2 (IL-2R) se une a IL-2 con baja afinidad (K d ~ 10 −8 M). La interacción de IL-2 y CD25 por sí sola no conduce a la transducción de señales debido a su corta cadena intracelular, pero tiene la capacidad (cuando se une a las subunidades β y γ) de aumentar la afinidad del IL-2R 100 veces. [ 7 ] [ 6 ] La heterodimerización de las subunidades β y γ del IL-2R es esencial para la señalización en las células T. [ 8 ] IL-2 puede señalizar ya sea a través del IL-2R dimérico CD122/CD132 de afinidad intermedia (K d ~ 10 −9 M) o del IL-2R trimérico CD25/CD122/CD132 de alta afinidad (K d ~ 10 −11 M). [ 7 ] El IL-2R dimérico es expresado por las células T CD8 + de memoria y las células NK , mientras que las células T reguladoras y las células T activadas expresan altos niveles de IL-2R trimérico. [ 6 ]

Vías de señalización y regulación de la IL-2

Las instrucciones para expresar proteínas en respuesta a una señal de IL-2 (llamada transducción de IL-2) pueden tener lugar a través de 3 vías de señalización diferentes ; son: (1) la vía JAK-STAT , (2) la vía PI3K/Akt/mTOR y (3) la vía MAPK/ERK . [ 6 ] La señalización se inicia cuando la IL-2 se une a su receptor, después de lo cual los dominios citoplasmáticos de CD122 y CD132 se heterodimerizan . Esto conduce a la activación de las quinasas Janus JAK1 y JAK3 que posteriormente fosforilan T338 en CD122. Esta fosforilación recluta factores de transcripción STAT , predominantemente STAT5 , que se dimerizan y migran al núcleo celular donde se unen al ADN . [ 9 ] con una señal de "expresar otras proteínas". Las proteínas expresadas a través de las tres vías incluyen bcl-6 (la vía PI3K/Akt/mTOR ), CD25 y prdm-1 (la vía JAK-STAT ) y ciertas ciclinas (la vía MAPK/ERK ).

La regulación de la expresión génica de IL-2 puede darse en múltiples niveles o por diferentes vías. Uno de los puntos de control (es decir, uno de los pasos necesarios para la expresión de IL-2) es la señalización mediante la interacción de un receptor de células T (TCR) y un complejo péptido-HLA. Como resultado de esta interacción, se activa una vía de señalización dependiente de la fosfolipasa C (PLC) (que activa la maquinaria de síntesis de proteínas de la célula para expresar o producir IL-2). La PLC activa tres factores de transcripción principales y sus vías: NFAT , NFkB y AP-1 . Además, tras la coestimulación de CD28, se induce la activación óptima de la expresión de IL-2 y de estas vías. En resumen, por lo tanto, antes de que una célula produzca IL-2 de acuerdo con esta vía, deben ocurrir dos reacciones: el complejo TCR+HLA y la proteína por un lado y la coestimulación de CD28 por otro; de hecho, la mera unión de IL-2 a su receptor tiene una afinidad demasiado baja para habilitar la vía.

Al mismo tiempo, se expresa Oct-1 , que contribuye a la activación. Oct1 se expresa en los linfocitos T y Oct2 se induce tras la activación celular.

NFAT tiene múltiples miembros de su familia, todos ellos ubicados en el citoplasma y la señalización se realiza a través de la calcineurina, NFAT se desfosforila y por lo tanto se transloca al núcleo.

AP-1 es un dímero compuesto por las proteínas c-Jun y c-Fos. Coopera con otros factores de transcripción, como NFkB y Oct.

Tras la coestimulación a través de CD28, NFkB se transloca al núcleo. NFkB es un heterodímero y presenta dos sitios de unión en el promotor de IL-2.

Función

La IL-2 desempeña funciones esenciales en aspectos clave del sistema inmunitario, la tolerancia y la inmunidad , principalmente a través de sus efectos directos sobre las células T. En el timo , donde maduran las células T, previene enfermedades autoinmunes al promover la diferenciación de ciertas células T inmaduras en células T reguladoras , que suprimen otras células T que, de otro modo, estarían preparadas para atacar las células sanas del organismo. La IL-2 potencia la muerte celular inducida por activación (AICD) . [ 6 ] La IL-2 también promueve la diferenciación de las células T en células T efectoras y en células T de memoria cuando la célula T inicial también es estimulada por un antígeno , ayudando así al organismo a combatir las infecciones. [ 5 ] Junto con otras citocinas polarizantes, la IL-2 estimula la diferenciación de las células T CD4 + vírgenes en linfocitos T h 1 y T h 2, mientras que impide la diferenciación en linfocitos T h 17 y foliculares T h . [ 10 ] [ 11 ]

La IL-2 aumenta la actividad de eliminación de células tanto de las células asesinas naturales como de las células T citotóxicas . [ 11 ]

Su expresión y secreción están estrictamente reguladas y funcionan como parte de bucles de retroalimentación positiva y negativa transitorios en la activación y atenuación de las respuestas inmunitarias. A través de su papel en el desarrollo de la memoria inmunológica de las células T, que depende de la expansión del número y la función de los clones de células T seleccionados por antígeno, desempeña un papel clave en la inmunidad celular duradera . [ 5 ] [ 12 ]

Evolución

Se ha descubierto IL-2 en todas las clases de vertebrados con mandíbulas, incluidos los tiburones, en una ubicación genómica similar. [ 13 ] [ 14 ] En los peces, IL-2 comparte una única cadena alfa del receptor con sus citocinas relacionadas IL-15 y IL-15-like (IL-15L). [ 15 ] Esta cadena del receptor "IL-15Rα" es similar a la IL-15Rα de los mamíferos, [ 16 ] y en la evolución de los tetrápodos una duplicación de su gen codificante más una mayor diversificación creó la IL-2Rα de los mamíferos. [ 17 ] [ 18 ] Las secuencias y el análisis estructural de la IL-2 de la carpa herbívora sugieren que la IL-2 de los peces se une a la IL-15Rα de una manera que recuerda a cómo la IL-15 de los mamíferos se une a la IL-15Rα. [ 18 ] [ 19 ]

A pesar de que la IL-2 y la IL-15 de los peces comparten la misma cadena IL-15Rα, la estabilidad de la IL-2 de los peces es independiente de ella, mientras que la IL-15 y especialmente la IL-15L dependen de la unión a (copresentación con) IL-15Rα para su estabilidad y función. [ 15 ] Esto sugiere que, como en los mamíferos, la IL-2 de los peces, a diferencia de la IL-15 y la IL-15L de los peces, no depende de la presentación "en trans" por su cadena alfa del receptor. Como citocina libre, la IL-2 de los mamíferos que es secretada por las células T activadas es importante para un bucle de retroalimentación negativa por la estimulación de las células T reguladoras, siendo estas últimas las células con la mayor expresión constitutiva de IL-2Rα (también conocida como CD25). [ 20 ] [ 21 ] Además de este bucle de retroalimentación negativa , la IL-2 de los mamíferos también participa en un bucle de retroalimentación positiva porque las células T activadas aumentan su propia expresión de IL-2Rα. [ 20 ] [ 21 ] Al igual que en los mamíferos, la IL-2 de los peces también estimula la proliferación de células T [ 22 ] y parece estimular preferentemente las células T reguladoras. [ 23 ] La IL-2 de los peces induce la expresión de citocinas de la inmunidad de tipo 1 (Th1) y de tipo 2 (Th2). [ 15 ] [ 24 ]

Como se ha descubierto en algunos estudios sobre IL-2 de mamíferos, [ 25 ] los datos sugieren que la IL-2 de peces puede formar homodímeros y que esta es una propiedad ancestral de las citocinas de la familia IL-2/15/15L. [ 15 ]

No se han descrito homólogos de IL-2 en peces sin mandíbula (mixinos y lampreas) ni en invertebrados.

Papel en la enfermedad

Aunque las causas del picor no se comprenden del todo, algunas evidencias indican que la IL-2 está implicada en la psoriasis con picor . [ 26 ]

Uso médico

análogos farmacéuticos

Aldesleukin es una forma de interleucina-2 recombinante. Se fabrica mediante tecnología de ADN recombinante y se comercializa como un fármaco proteico terapéutico bajo la marca Proleukin. Ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) con una advertencia de recuadro negro y en varios países europeos para el tratamiento de cánceres ( melanoma , carcinoma de células renales ) en dosis intermitentes elevadas, y se ha utilizado ampliamente en dosis continuas. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Interking es una IL-2 recombinante con una serina en el residuo 125, vendida por Shenzhen Neptunus. [ 30 ]

Neoleukin 2/15 es un análogo de IL-2 diseñado computacionalmente para evitar los efectos secundarios comunes. [ 31 ] Sin embargo, los ensayos clínicos con este candidato se interrumpieron. [ 32 ]

Dosificación

En Estados Unidos y en todo el mundo se utilizan diversas dosis de IL-2. La eficacia y los efectos secundarios de las diferentes dosis suelen ser motivo de controversia.

El interés comercial en la terapia local con IL-2 ha sido muy bajo. Dado que se utiliza una dosis muy baja de IL-2, el tratamiento de un paciente costaría aproximadamente 500 dólares, el valor comercial de la IL-2 patentada. El retorno de la inversión es demasiado bajo para incentivar estudios clínicos adicionales para el registro de la terapia intratumoral con IL-2.

Estados Unidos

Generalmente, en EE. UU. se utiliza la dosis más alta, que depende del tipo de cáncer, la respuesta al tratamiento y el estado de salud general del paciente. Los pacientes suelen recibir tratamiento durante cinco días consecutivos, tres veces al día, durante quince minutos. Los siguientes diez días, aproximadamente, permiten al paciente recuperarse entre tratamientos. La IL-2 se administra por vía intravenosa durante la hospitalización para permitir un control adecuado de los efectos secundarios. [ 33 ]

Un régimen de dosis más baja implica la inyección subcutánea de IL-2, generalmente de forma ambulatoria. Alternativamente, puede administrarse con hospitalización durante 1 a 3 días, de forma similar a la quimioterapia , e incluso a menudo incluyéndola . [ 33 ]

La IL-2 intralesional se usa comúnmente para tratar las metástasis de melanoma en tránsito y tiene una alta tasa de respuesta completa. [ 34 ]

Aplicación local

En estudios preclínicos y clínicos iniciales, se ha demostrado que la aplicación local de IL-2 en el tumor es clínicamente más eficaz en la terapia contra el cáncer que la terapia sistémica con IL-2, en un amplio rango de dosis, sin efectos secundarios graves. [ 35 ]

Los vasos sanguíneos tumorales son más vulnerables que los vasos sanguíneos normales a la acción de la IL-2. Cuando se inyecta dentro de un tumor, es decir, mediante aplicación local, se produce un proceso mecánicamente similar al síndrome de fuga vascular, pero solo en el tejido tumoral. La interrupción del flujo sanguíneo dentro del tumor destruye eficazmente el tejido tumoral. [ 36 ]

En la aplicación local, la dosis sistémica de IL-2 es demasiado baja para causar efectos secundarios, ya que la dosis total es entre 100 y 1000 veces menor. Los estudios clínicos mostraron que las inyecciones dolorosas en el sitio de radiación fueron el efecto secundario más importante, según informaron los pacientes. En el caso de la irradiación del carcinoma nasofaríngeo, la supervivencia libre de enfermedad a los cinco años aumentó del 8% al 63% con la terapia local de IL-2 [ 37 ].

Toxicidad

La IL-2 sistémica tiene una ventana terapéutica estrecha , y el nivel de dosificación suele determinar la gravedad de los efectos secundarios. [ 38 ] En el caso de la aplicación local de IL-2, la ventana terapéutica abarca varios órdenes de magnitud. [ 35 ]

Algunos efectos secundarios comunes: [ 33 ]

En ocasiones se observan efectos secundarios más graves y peligrosos, como problemas respiratorios , infecciones graves , convulsiones , reacciones alérgicas , problemas cardíacos , insuficiencia renal o diversas otras posibles complicaciones. [ 33 ] El efecto adverso más común de la terapia con IL-2 en dosis altas es el síndrome de fuga vascular (SVV; también denominado síndrome de fuga capilar ). Este síndrome es causado por células endoteliales pulmonares que expresan IL-2R de alta afinidad. Estas células, como resultado de la unión de IL-2, provocan un aumento de la permeabilidad vascular. Por lo tanto, el líquido intravascular se extravasa hacia los órganos, predominantemente los pulmones, lo que conduce a un edema pulmonar o cerebral potencialmente mortal. [ 39 ]

Otros inconvenientes de la inmunoterapia contra el cáncer con IL-2 son su corta vida media en circulación y su capacidad para expandir predominantemente las células T reguladoras a dosis altas. [ 6 ] [ 5 ]

La IL-2 intralesional utilizada para tratar las metástasis de melanoma en tránsito generalmente se tolera bien. [ 34 ] Esto también ocurre con la IL-2 intralesional en otras formas de cáncer, como el carcinoma nasofaríngeo. [ 37 ]

Derivado farmacéutico

Eisai comercializa un fármaco llamado denileukina diftitox (nombre comercial Ontak), que es una proteína de fusión recombinante del ligando IL-2 humano y la toxina diftérica . [ 40 ] Este fármaco se une a los receptores de IL-2 e introduce la toxina diftérica en las células que expresan dichos receptores, provocando su muerte. En algunas leucemias y linfomas, las células malignas expresan el receptor de IL-2, por lo que la denileukina diftitox puede destruirlas. En 1999, Ontak fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (LCCT). [ 41 ]

Investigación preclínica

La IL-2 no sigue la curva dosis-respuesta clásica de los quimioterápicos. La actividad inmunológica de la IL-2 en dosis altas y bajas muestra un marcado contraste. Esto podría estar relacionado con la diferente distribución de los receptores de IL-2 (CD25, CD122, CD132) en distintas poblaciones celulares, lo que resulta en la activación de diferentes células por dosis altas y bajas de IL-2. En general, las dosis altas son inmunosupresoras, mientras que las dosis bajas pueden estimular la inmunidad de tipo 1. [ 42 ] Se ha informado que la IL-2 en dosis bajas reduce la infección por hepatitis C y B. [ 43 ]

La IL-2 se ha utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de infecciones virales crónicas y como potenciador (adyuvante) de vacunas. El uso de grandes dosis de IL-2 administradas cada 6-8 semanas en la terapia contra el VIH , de forma similar a su uso en la terapia contra el cáncer, resultó ineficaz para prevenir la progresión a un diagnóstico de SIDA en dos grandes ensayos clínicos publicados en 2009. [ 44 ]

Más recientemente, la IL-2 en dosis bajas ha mostrado un éxito inicial en la modulación del sistema inmunitario en enfermedades como la diabetes tipo 1 y la vasculitis. [ 45 ] También existen estudios prometedores que buscan utilizar IL-2 en dosis bajas en la cardiopatía isquémica. [ 46 ]

Complejos inmunes IL-2/anti-IL-2 mAb (IL-2 ic)

La IL-2 no puede cumplir su función como agente inmunoterapéutico prometedor debido a las importantes desventajas que se enumeran anteriormente. Algunos de estos problemas pueden superarse utilizando IL-2 ic. Estos están compuestos por IL-2 y algunos de sus anticuerpos monoclonales (mAb) y pueden potenciar la actividad biológica de la IL-2 in vivo . El principal mecanismo de este fenómeno in vivo se debe a la prolongación de la vida media de la citocina en circulación. Dependiendo del clon del mAb de IL-2, IL-2 ic puede estimular selectivamente las células CD25 altas (complejos IL-2/JES6-1) o las células CD122 altas (IL-2/S4B6). Los inmunocomplejos IL-2/S4B6 tienen una alta actividad estimuladora para las células NK y las células T CD8 + de memoria y, por lo tanto, podrían reemplazar a la IL-2 convencional en la inmunoterapia del cáncer . Por otro lado, IL-2/JES6-1 estimula de forma altamente selectiva las células T reguladoras y podría ser potencialmente útil para trasplantes y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes . [ 47 ] [ 6 ]

Historia

Según un libro de texto de inmunología: "La IL-2 es particularmente importante históricamente, ya que es la primera citocina de tipo I que se clonó, la primera citocina de tipo I para la que se clonó un componente receptor y la primera citocina de tipo I de cadena corta cuya estructura receptora se resolvió. Muchos principios generales se han derivado de los estudios de esta citocina, incluyendo el hecho de que fue la primera citocina que demostró actuar de manera similar a un factor de crecimiento a través de receptores específicos de alta afinidad, análogos a los factores de crecimiento que estudian los endocrinólogos y bioquímicos". [ 48 ] : 712

A mediados de la década de 1960, algunos estudios informaron sobre "actividades" en medios condicionados por leucocitos que promovían la proliferación de linfocitos . [ 49 ] : 16 A mediados de la década de 1970, se descubrió que las células T podían proliferar selectivamente cuando se cultivaban células normales de médula ósea humana en un medio condicionado obtenido de linfocitos humanos normales estimulados con fitohemaglutinina . [ 48 ] : 712 El factor clave se aisló de células de ratón cultivadas en 1979 y de células humanas cultivadas en 1980. [ 50 ] El gen de la IL-2 humana se clonó en 1982 tras una intensa competencia. [ 51 ] : 76

La actividad comercial para llevar un fármaco IL-2 al mercado fue intensa en las décadas de 1980 y 1990. Para 1983, Cetus Corporation había creado una versión recombinante patentada de IL-2 (Aldesleukin, posteriormente comercializada como Proleukin), con la alanina eliminada de su N-terminal y el residuo 125 reemplazado por serina. [ 51 ] : 76–77 [ 52 ] : 201 [ 53 ] Posteriormente, Amgen entró en el campo con su propia proteína recombinante mutada patentada y Cetus y Amgen pronto compitieron científicamente y en los tribunales; Cetus ganó las batallas legales y obligó a Amgen a salir del campo. [ 51 ] : 151 Para 1990, Cetus había logrado la aprobación de aldesleukin en nueve países europeos, pero ese mismo año, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se negó a aprobar la solicitud de Cetus para comercializar IL-2. [ 29 ] El fracaso llevó al colapso de Cetus, y en 1991 la empresa fue vendida a Chiron Corporation . [ 54 ] [ 55 ] Chiron continuó el desarrollo de IL-2, que finalmente fue aprobado por la FDA como Proleukin para el carcinoma renal metastásico en 1992. [ 56 ]

Para 1993, aldesleukin era la única versión aprobada de IL-2, pero Roche también estaba desarrollando una IL-2 recombinante modificada y patentada llamada teceleukin, con una metionina añadida en su N-terminal, y Glaxo estaba desarrollando una versión llamada bioleukin, con una metionina añadida en su N-terminal y el residuo 125 reemplazado por alanina. Se habían realizado docenas de ensayos clínicos de IL-2 recombinante o purificada, sola, en combinación con otros fármacos, o utilizando terapias celulares, en las que se tomaban células de pacientes, se activaban con IL-2 y luego se reinfundían. [ 53 ] [ 57 ] Novartis adquirió Chiron en 2006 [ 58 ] y cedió la licencia del negocio de aldesleukin en EE. UU. a Prometheus Laboratories en 2010 [ 59 ] antes de que Clinigen adquiriera posteriormente los derechos mundiales de Proleukin en 2018 y 2019.

Referencias

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