Índice proliferativo

La proliferación, como uno de los sellos distintivos y procesos biológicos más fundamentales en los tumores, ^{[ 1 ]} se asocia con la progresión tumoral, la respuesta a la terapia y la supervivencia del paciente con cáncer. ^{[ 2 ]} En consecuencia, la evaluación de un índice de proliferación tumoral (o fracción de crecimiento) tiene importancia clínica en la caracterización de muchos tumores sólidos y neoplasias hematológicas. ^{[ 3 ]} Esto ha llevado a los investigadores a desarrollar diferentes tecnologías para evaluar el índice de proliferación en muestras tumorales. Los métodos más comúnmente utilizados para evaluar un índice de proliferación incluyen el índice mitótico , el índice de marcaje con timidina , el ensayo de bromodesoxiuridina , la determinación de la fracción de células en varias fases del ciclo celular y la evaluación inmunohistoquímica de proteínas asociadas al ciclo celular.

La indexación mitótica es el método más antiguo para evaluar la proliferación y se determina contando el número de figuras mitóticas (células que experimentan mitosis) a través de un microscopio óptico en secciones teñidas con H&E . Generalmente se expresa como el número de células por campo microscópico. Las células en fase mitótica se identifican por la apariencia típica de sus cromosomas en la célula durante la fase mitótica del ciclo celular. ^{[ 4 ]} Por lo general, el número de figuras mitóticas se expresa como el número total en un número definido de campos de alta potencia, como 10 mitosis en 10 campos de alta potencia. Dado que el área del campo de visión puede variar considerablemente entre diferentes microscopios, el área exacta de los campos de alta potencia debe definirse para poder comparar los resultados de diferentes estudios. En consecuencia, uno de los principales problemas del conteo de mitosis ha sido la reproducibilidad. Por lo tanto, la necesidad de una metodología estandarizada y protocolos estrictos es importante para lograr resultados reproducibles. ^{[ 5 ]} El análisis automatizado de imágenes mediante algoritmos basados ​​en aprendizaje profundo se ha propuesto como una herramienta prometedora para ayudar a los patólogos y, por lo tanto, mejorar la reproducibilidad y la precisión. ^{[ 6 ]}

La indexación mediante marcaje con timidina se determina contando el número de núcleos tumorales marcados en secciones autorradiográficas tras la incubación de las células tumorales con timidina. Las células que proliferan rápidamente incorporan más timidina radiomarcada , lo que produce manchas más oscuras en la película autorradiográfica. ^{[ 7 ]}

Un ensayo de bromodesoxiuridina, similar al marcaje con timidina, consiste en incubar células con bromodesoxiuridina radiomarcada, que es absorbida a mayor velocidad por las células en proliferación, y luego utilizar una película para visualizar la distribución de la bromodesoxiuridina radiomarcada en las células.

La evaluación de histogramas de ADN mediante citometría de flujo permite estimar la proporción de células en cada una de las fases del ciclo celular. Los núcleos celulares se tiñen con un colorante de unión al ADN y la cantidad de tinción se mide a partir del histograma. ^{[ 8 ]} Posteriormente, mediante análisis computarizado del ciclo celular, se pueden calcular las fracciones de células en las diferentes fases del ciclo celular (G0/G1, S y G2/M) a partir del histograma.

La detección inmunohistoquímica de proteínas relacionadas con la proliferación, como Ki-67 y el antígeno nuclear de células proliferantes, es un método comúnmente utilizado para determinar el índice de proliferación. Ki-67 es un antígeno nuclear expresado en células proliferantes, codificado por el gen MKI67 en el cromosoma 10 , y se expresa durante las fases GI, S, G2 y M del ciclo celular. Las células se tiñen con un anticuerpo Ki-67 y el número de núcleos teñidos se expresa como porcentaje del total de células tumorales. Se recomienda contar al menos 500 células tumorales en el área con mayor marcaje. La puntuación de Ki-67 se correlaciona estrechamente con otros marcadores de proliferación y ha demostrado tener valor pronóstico y predictivo para muchos tipos de tumores diferentes. ^{[ 9 ]} De manera similar, el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) es una proteína asociada con la proliferación celular que se sobreexpresa en células proliferantes, lo que la convierte en otro antígeno útil para la inmunotinción. ^{[ 10 ]} Está asociada con la ADN polimerasa alfa , que se expresa a lo largo de las fases del ciclo celular. La expresión de PCNA también se correlaciona bien con otros marcadores de proliferación como el recuento mitótico, la fracción de la fase S y la tinción de Ki-67.

Los diversos métodos para caracterizar el índice de proliferación han demostrado su utilidad tanto en el diagnóstico como en el pronóstico de los tumores. Por ejemplo, el número de células mitóticas se utiliza para clasificar los tumores. En general, un índice de proliferación elevado sugiere malignidad y tumores de alto grado . ^{[ 11 ]} Entre los tumores sólidos, la importancia clínica del índice de proliferación en el cáncer de mama ha sido ampliamente estudiada. El recuento mitótico también ha demostrado tener valor pronóstico en múltiples estudios en el cáncer de mama, donde un menor número de células mitóticas se correlaciona con un resultado más favorable, y por lo tanto se ha incorporado a parte del sistema de clasificación histológica. El índice de marcaje Ki-67 también ha demostrado tener importancia pronóstica, y en muchas guías de práctica clínica se recomienda la evaluación de Ki-67 en carcinomas de mama invasivos recién diagnosticados. ^{[ 12 ]} Además, el índice de proliferación tumoral se ha utilizado para predecir la respuesta a las quimioterapias sistémicas en pacientes que reciben terapia sistémica neoadyuvante , donde los pacientes que tienen tumores con un índice de proliferación tumoral alto responden mejor a las terapias citotóxicas sistémicas que aquellos que tienen tumores con un índice de proliferación tumoral bajo. ^{[ 13 ]}

• Entrada del índice proliferativo en el diccionario de términos oncológicos del NCI de dominio público.

 Este artículo incorpora material de dominio público del Diccionario de términos oncológicos del Instituto Nacional del Cáncer de EE . UU .