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Articulo de referencia

Propionil-CoA

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El propionil-CoA es un derivado de la coenzima A del ácido propiónico . Está compuesto por una cadena total de 24 carbonos (sin la coenzima, es una estructura de 3 carbonos) y su producción y destino metabólico dependen del organismo en el que se encuentre. [ 1 ] Varias vías diferentes pueden conducir a su producción, como a través del catabolismo de aminoácidos específicos o la oxidación de ácidos grasos de cadena impar . [ 2 ] Posteriormente, puede ser degradado por la propionil-CoA carboxilasa o a través del ciclo del metilcitrato. [ 3 ] Sin embargo, en diferentes organismos, el propionil-CoA puede ser secuestrado en regiones controladas para mitigar su potencial toxicidad por acumulación. [ 4 ] Las deficiencias genéticas relacionadas con la producción y degradación del propionil-CoA también tienen gran importancia clínica y humana. [ 5 ]

Producción

Existen varias vías diferentes a través de las cuales se puede producir propionil-CoA:

Destino metabólico

Oxidación de ácidos grasos de cadena impar para producir propionil-CoA y posterior metabolismo por la propionil-CoA carboxilasa.

El destino metabólico (catabólico) del propionil-CoA depende del entorno en el que se sintetiza. Por lo tanto, el propionil-CoA en un entorno anaeróbico podría tener un destino diferente al de un organismo aeróbico . Las múltiples vías metabólicas, ya sea el catabolismo por la propionil-CoA carboxilasa o la metilcitrato sintasa, también dependen de la presencia de diversos genes. [ 7 ]

Reacción con propionil-CoA carboxilasa

En el ciclo del ácido cítrico en humanos, el propionil-CoA, que interactúa con el oxalacetato para formar metilcitrato, también puede catalizarse a metilmalonil-CoA mediante carboxilación por la propionil-CoA carboxilasa (PCC). El metilmalonil-CoA se transforma posteriormente en succinil-CoA para su uso en el ciclo del ácido tricarboxílico . La PCC no solo cataliza la carboxilación del propionil-CoA a metilmalonil-CoA, sino que también actúa sobre varios acil-CoA diferentes. Sin embargo, su mayor afinidad de unión es con el propionil-CoA. Se ha demostrado además que la transformación del propionil-CoA se inhibe por la ausencia de varios marcadores del ciclo del ácido tricarboxílico , como el glutamato . El mecanismo se muestra en la figura de la izquierda. [ 2 ]

Mecanismo

En los mamíferos, el propionil-CoA se convierte en ( S ) -metilmalonil-CoA por acción de la propionil-CoA carboxilasa , una enzima dependiente de biotina que también requiere bicarbonato y ATP .

Este producto se convierte en ( R )-metilmalonil-CoA por acción de la metilmalonil-CoA racemasa .

El ( R )-metilmalonil-CoA se convierte en succinil-CoA , un intermediario en el ciclo del ácido tricarboxílico , por acción de la metilmalonil-CoA mutasa , una enzima que requiere

Estructura quimérica de la propionil-CoA carboxilasa

La cobalamina cataliza la migración del enlace carbono-carbono.

El mecanismo de la metilmalonil-CoA mutasa comienza con la ruptura del enlace entre el 5' CH2 - de 5'-desoxiadenosilo y el cobalto, que está en su estado de oxidación +3 (III), que produce unradical 5'-desoxiadenosiloy cobalamina en el estado de oxidación reducido Co(II).

A continuación, este radical abstrae un átomo de hidrógeno del grupo metilo del metilmalonil-CoA, generando un radical metilmalonil-CoA. Se cree que este radical forma un enlace carbono-cobalto con la coenzima, seguido de la reorganización del esqueleto de carbono del sustrato, produciendo así un radical succinil-CoA. Este radical abstrae un hidrógeno de la 5'-desoxiadenosina previamente formada, creando nuevamente un radical desoxiadenosilo, que ataca a la coenzima para reformar el complejo inicial.

Un defecto en la enzima metilmalonil-CoA mutasa produce aciduria metilmalónica , un trastorno peligroso que causa una disminución del pH sanguíneo. [ 8 ]

Ruta del ciclo del metilcitrato, que muestra la conversión de propionato a propionil-CoA y a diferentes intermediarios en el ciclo del metilcitrato, liberando 4 hidrógenos netos. [ 9 ] [ 10 ] (Enzimas en círculos, intermediarios en cuadrados)

Ciclo del metilcitrato

La acumulación de propionil-CoA puede resultar tóxica para diferentes organismos. Dado que se han propuesto diferentes ciclos sobre cómo se transforma el propionil-CoA en piruvato, un mecanismo estudiado es el ciclo del metilcitrato . La reacción inicial es la beta-oxidación para formar propionil-CoA, que posteriormente se degrada mediante el ciclo. Esta vía metabólica involucra enzimas relacionadas tanto con el ciclo del metilcitrato como con el ciclo del ácido cítrico . Todas ellas contribuyen a la reacción general para desintoxicar a las bacterias del propionil-CoA dañino. También se atribuye como una vía resultante del catabolismo de ácidos grasos en micobacterias. [ 3 ] Para que esto ocurra, el gen prpC codifica la metilcitrato sintasa, y si no está presente, el ciclo del metilcitrato no se produce. En su lugar, el catabolismo procede a través de la propionil-CoA carboxilasa. [ 7 ] Este mecanismo se muestra a continuación a la izquierda junto con los reactivos, productos, intermediarios y enzimas participantes.

Metabolismo bacteriano

metabolismo de Mycobacterium tuberculosis

La oxidación del propionil-CoA para formar piruvato está influenciada por su necesidad en Mycobacterium tuberculosis . La acumulación de propionil-CoA puede provocar efectos tóxicos. En Mycobacterium tuberculosis , se ha sugerido que el metabolismo del propionil-CoA está involucrado en la biogénesis de la pared celular . Por lo tanto, la falta de dicho catabolismo aumentaría la susceptibilidad de la célula a diversas toxinas, en particular a los mecanismos antimicrobianos de los macrófagos . Otra hipótesis sobre el destino del propionil-CoA en M. tuberculosis es que, dado que el propionil-CoA se produce por el catabolismo de ácidos grasos de cadena impar beta, el ciclo del metilcitrato se activa posteriormente para contrarrestar cualquier toxicidad potencial, actuando como un mecanismo amortiguador. [ 11 ]

Posible secuestro en R. sphaeroides

El propionil-CoA puede tener muchos efectos adversos y tóxicos en diferentes especies, incluidas las bacterias . Por ejemplo, la inhibición de la piruvato deshidrogenasa por una acumulación de propionil-CoA en Rhodobacter sphaeroides puede resultar mortal. Además, como en el caso de E. coli , una afluencia de propionil-CoA en especies de micobacterias puede provocar toxicidad si no se trata de inmediato. Esta toxicidad se debe a una vía que involucra los lípidos que forman la pared celular bacteriana . Mediante la esterificación de ácidos grasos de cadena larga, el exceso de propionil-CoA puede ser secuestrado y almacenado en el lípido triacilglicerol (TAG), lo que lleva a la regulación de los niveles elevados de propionil-CoA. Este proceso de metilación de los ácidos grasos hace que actúen como sumideros para la acumulación de propion [ 4 ].

metabolismo de Escherichia coli

En una investigación realizada por Luo et al., se utilizaron cepas de Escherichia coli para examinar cómo el metabolismo del propionil-CoA podría conducir a la producción de ácido 3-hidroxipropiónico (3-HP). Se demostró que una mutación en un gen clave involucrado en la vía metabólica, la succinato CoA-transferasa , produjo un aumento significativo de 3-HP. [ 7 ] Sin embargo, este es un campo aún en desarrollo y la información sobre este tema es limitada. [ 12 ]

Estructura del ácido 3-hidroxipropiónico, producto del metabolismo bacteriano en E. coli .

Metabolismo vegetal

El metabolismo de los aminoácidos en las plantas ha sido considerado un tema controvertido debido a la falta de evidencia concreta de una vía metabólica específica. Sin embargo, se ha sugerido que intervienen enzimas relacionadas con la producción y el uso de propionil-CoA. Asociado a esto se encuentra el metabolismo del isobutiril-CoA . Se considera que estas dos moléculas son intermediarios en el metabolismo de la valina . Dado que el propionato se presenta en forma de propionil-CoA, se descubrió que este se convierte en β-hidroxipropionato a través de una vía enzimática de β-oxidación peroxisomal . No obstante, en la planta Arabidopsis , no se observaron enzimas clave en la conversión de valina a propionil-CoA. Mediante diferentes experimentos realizados por Lucas et al., se ha sugerido que en las plantas, a través de enzimas peroxisomales , el propionil-CoA (y el isobutiril-CoA ) participan en el metabolismo de muchos sustratos diferentes (actualmente en proceso de identificación), y no solo de la valina . [ 13 ]

Aspergillus nidulans en medio de cultivo para hongos. Este hongo se utilizó para analizar el metabolismo del propionil-CoA y la síntesis de policétidos.

Metabolismo de los hongos

La producción de propionil-CoA mediante el catabolismo de ácidos grasos también está asociada con la tioesterificación . En un estudio sobre Aspergillus nidulans , se observó que la inhibición del gen de la metilcitrato sintasa , mcsA , de la vía metabólica descrita anteriormente, también inhibía la producción de distintos policétidos . Por lo tanto, la utilización de propionil-CoA a través del ciclo del metilcitrato disminuye su concentración, mientras que posteriormente aumenta la de policétidos. Un policétido es una estructura común en hongos compuesta por acetil -CoA y malonil -CoA, que da lugar a un producto con grupos carbonilo y metileno alternados . Los policétidos y sus derivados suelen tener una estructura muy compleja, y varios son altamente tóxicos. Esto ha impulsado la investigación sobre cómo limitar la toxicidad de los policétidos en los cultivos agrícolas mediante hongos fitopatógenos . [ 14 ]

propionilación de proteínas

El propionil-CoA también es un sustrato para la modificación postraduccional de proteínas al reaccionar con residuos de lisina en las proteínas, una reacción llamada propionilación de proteínas . [ 15 ] [ 16 ] Debido a las similitudes estructurales del acetil-CoA y el propionil-CoA, se cree que la reacción de propionilación utiliza muchas de las mismas enzimas que se utilizan para la acetilación de proteínas. [ 16 ] Aunque las consecuencias funcionales de la propionilación de proteínas aún no se comprenden completamente, la propionilación in vitro de la enzima propionil-CoA sintetasa controla su actividad. [ 17 ]

Importancia humana y clínica

El propionil-CoA interactúa con el sitio catalítico activo de Gen5. Gen5 se muestra mediante un modelo de esferas que llenan el espacio, mientras que el propionil-CoA se muestra como un modelo de varillas, ubicado en el centro del complejo.

Gen5

De forma similar a como las enzimas peroxisomales de las plantas se unen al propionil-CoA y al isobutiril-CoA, Gen5, una acetiltransferasa humana, se une al propionil-CoA y al butiril-CoA . Estos se unen específicamente al dominio catalítico de Gen5L2 . Esta acetiltransferasa conservada es responsable de la regulación de la transcripción mediante la acetilación de lisina de las colas N-terminales de las histonas . Esta función de acetilación tiene una velocidad de reacción mucho mayor que la propionilación o la butirilación . Debido a la estructura del propionil-CoA, Gen5 distingue entre diferentes moléculas de acil-CoA . De hecho, se descubrió que el grupo propilo del butiril-CoA no puede unirse debido a la falta de estereoselectividad en el sitio de unión activo de Gen5 debido a las cadenas acilo insaturadas . Por otro lado, el tercer carbono del propionil-CoA puede encajar en el sitio activo de Gen5 con la orientación correcta. [ 18 ]

acidemia propiónica

En las etapas neonatales del desarrollo, la acidemia propiónica , un problema médico definido como la falta de propionil-CoA carboxilasa, puede causar deterioro cognitivo, discapacidad intelectual y otros numerosos problemas. Esto se debe a la acumulación de propionil-CoA, ya que no puede convertirse en metilmalonil-CoA . A los recién nacidos se les realiza una prueba para detectar niveles elevados de propionilcarnitina . Otras formas de diagnosticar esta enfermedad incluyen el análisis de muestras de orina. Los medicamentos utilizados para revertir y prevenir la recurrencia de los síntomas incluyen el uso de suplementos para disminuir la producción de propionato . [ 5 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 Wongkittichote P, Ah Mew N, Chapman KA (diciembre de 2017). "Propionil-CoA carboxilasa: una revisión" . Molecular Genetics and Metabolism . 122 (4): 145– 152. doi : 10.1016/j.ymgme.2017.10.002 . PMC 5725275. PMID 29033250 .  
  3. 1 2 Upton AM, McKinney JD (diciembre de 2007). "Función del ciclo del metilcitrato en el metabolismo del propionato y la desintoxicación en Mycobacterium smegmatis" . Microbiology . 153 (Pt 12): 3973–82 . doi : 10.1099/mic.0.2007/011726-0 . PMID 18048912 . 
  4. 1 2 Dolan SK, Wijaya A, Geddis SM, Spring DR, Silva-Rocha R, Welch M (marzo de 2018). "Amar el veneno: el ciclo del metilcitrato y la patogénesis bacteriana" . Microbiology . 164 (3): 251– 259. doi : 10.1099/mic.0.000604 . PMID 29458664 . 
  5. ^ Shchelochkov OA, Carrillo N, Venditti C (1993). "Acidemia propiónica" . En Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). GeneReviews® . Universidad de Washington, Seattle. PMID 22593918 . Consultado el 13 de junio de 2019 . 
  6. ↑ Suld HM, Staple E, Gurin S (febrero de 1962). "Mecanismo de formación de ácidos biliares a partir del colesterol: oxidación de 5bita-coles-tano-3alfa,7alfa,12alfa-triol y formación de ácido propiónico a partir de la cadena lateral por mitocondrias de hígado de rata" (PDF) . The Journal of Biological Chemistry . 237 (2): 338–44 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)93925-6 . PMID 13918291 . 
  7. 1 2 3 Luo H, Zhou D, Liu X, Nie Z, Quiroga-Sánchez DL, Chang Y (2016-05-26). " Producción de ácido 3-hidroxipropiónico a través de la vía propionil-CoA utilizando cepas recombinantes de Escherichia coli" . PLOS ONE . 11 (5) e0156286. Bibcode : 2016PLoSO..1156286L . doi : 10.1371/journal.pone.0156286 . PMC 4882031. PMID 27227837 .  
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