Agregación de proteínas

Las mutaciones que ocurren en la secuencia de ADN pueden o no afectar la secuencia de aminoácidos de la proteína. Cuando la secuencia se ve afectada, un aminoácido diferente puede cambiar las interacciones entre las cadenas laterales que afectan el plegamiento de la proteína. Esto puede dar lugar a regiones hidrofóbicas expuestas de la proteína que se agregan con la misma proteína mal plegada o desplegada, o con una proteína diferente. ^{[ 9 ]}

Además de las mutaciones en las propias proteínas afectadas, la agregación de proteínas también podría ser causada indirectamente por mutaciones en proteínas de vías reguladoras como la vía de replegamiento ( chaperonas moleculares ) o la vía ubiquitina-proteasoma (ubiquitina ligasas). ^{[ 10 ]} Las chaperonas ayudan al replegamiento de proteínas proporcionando un entorno seguro para que la proteína se pliegue. Las ubiquitina ligasas dirigen las proteínas a la degradación mediante la modificación de ubiquitina. ^{[ 11 ]}

La agregación de proteínas puede deberse a problemas que ocurren durante la transcripción o la traducción . Durante la transcripción, el ADN se copia en ARNm, formando una cadena de pre-ARNm que se procesa para formar ARNm. ^{[ 12 ]} Durante la traducción, los ribosomas y el ARNt ayudan a traducir la secuencia de ARNm en una secuencia de aminoácidos. ^{[ 12 ]} Si surgen problemas durante cualquiera de los pasos, como la formación de una cadena de ARNm incorrecta o una secuencia de aminoácidos incorrecta, esto puede provocar un plegamiento incorrecto de la proteína, lo que lleva a la agregación de proteínas.

El estrés ambiental, como las temperaturas extremas y el pH o el estrés oxidativo, también puede provocar la agregación de proteínas. ^{[ 13 ]} Una de esas enfermedades es la crioglobulinemia .

Las temperaturas extremas pueden debilitar y desestabilizar las interacciones no covalentes entre los residuos de aminoácidos. Los valores de pH fuera del rango óptimo de la proteína pueden alterar el estado de protonación de los aminoácidos, lo que puede aumentar o disminuir dichas interacciones. Esto también puede provocar interacciones menos estables y, en consecuencia, el desplegamiento de la proteína.

El estrés oxidativo puede ser causado por radicales como las especies reactivas de oxígeno (ERO). Estos radicales inestables pueden atacar los residuos de aminoácidos, lo que lleva a la oxidación de las cadenas laterales (por ejemplo, cadenas laterales aromáticas , cadenas laterales de metionina ) y/o a la ruptura de los enlaces polipeptídicos. ^{[ 14 ]} Esto puede afectar las interacciones no covalentes que mantienen unida la proteína correctamente, lo que puede causar la desestabilización de la proteína y puede provocar su desplegamiento. ^{[ 13 ]}

Las células poseen mecanismos que permiten el replegamiento o la degradación de agregados proteicos. Sin embargo, a medida que las células envejecen, estos mecanismos de control se debilitan y la célula pierde capacidad para disolver los agregados. ^{[ 13 ]}

La hipótesis de que la agregación de proteínas es un proceso causal del envejecimiento ahora puede comprobarse, ya que se dispone de algunos modelos de envejecimiento retardado. Si el desarrollo de agregados proteicos fuera un proceso independiente del envejecimiento, ralentizarlo no tendría efecto sobre la tasa de proteotoxicidad a lo largo del tiempo. Sin embargo, si el envejecimiento se asocia con una disminución de la actividad de los mecanismos de protección contra la proteotoxicidad, los modelos de envejecimiento retardado mostrarían una menor agregación y proteotoxicidad. Para abordar este problema, se han realizado varios ensayos de toxicidad en C. elegans . Estos estudios indicaron que la reducción de la actividad de la vía de señalización de insulina/IGF (IIS), una vía reguladora del envejecimiento prominente, protege de la agregación de proteínas tóxicas vinculada a la neurodegeneración. La validez de este enfoque se ha probado y confirmado en mamíferos, ya que la reducción de la actividad de la vía de señalización IGF-1 protegió a ratones modelo de Alzheimer de las alteraciones conductuales y bioquímicas asociadas a la enfermedad. ^{[ 15 ]}

En las bacterias, los agregados se acumulan asimétricamente en uno de los polos de la célula, el "polo más antiguo". Tras la división celular, las células hijas con el polo más antiguo heredan el agregado proteico y crecen más lentamente que las células hijas sin él. Esto constituye un mecanismo de selección natural que reduce la cantidad de agregados proteicos en la población bacteriana. ^{[ 19 ]}

La mayoría de los agregados proteicos en las células de levadura se repliegan mediante chaperonas moleculares. Sin embargo, algunos agregados, como las proteínas dañadas por oxidación o las marcadas para su degradación, no pueden replegarse. En cambio, pueden terminar en dos compartimentos. Los agregados proteicos pueden localizarse en el compartimento de control de calidad yuxtanuclear ( JUNQ ), cerca de la membrana nuclear, o en el depósito de proteínas insolubles ( IPOD ), cerca de la vacuola en las células de levadura. ^{[ 13 ]} Los agregados proteicos se localizan en JUNQ cuando están ubiquitinados y destinados a la degradación. Las proteínas agregadas e insolubles se localizan en IPOD como un depósito más permanente. Existe evidencia de que las proteínas aquí pueden ser eliminadas por autofagia. ^{[ 20 ]} Estas dos vías trabajan juntas, ya que las proteínas tienden a llegar a IPOD cuando la vía del proteasoma está sobrecargada. ^{[ 20 ]}

En las células de mamíferos, estos agregados proteicos se denominan "agregosomas" y se forman cuando la célula está enferma. Esto se debe a que los agregados tienden a formarse cuando hay proteínas heterólogas presentes en la célula, lo que puede ocurrir cuando la célula está mutada. Diferentes mutaciones de la misma proteína pueden formar agregosomas con diferentes morfologías, que van desde la dispersión difusa de especies solubles hasta grandes puntos, que a su vez presentan diferente patogenicidad. ^{[ 21 ]} La ubiquitina ligasa E3 es capaz de reconocer proteínas mal plegadas y ubiquitinarlas. La HDAC6 puede entonces unirse a la ubiquitina y a la proteína motora dineína para llevar los agregados marcados al centro organizador de microtúbulos ( COMT ). Allí, se empaquetan formando una esfera que rodea el COMT. Transportan chaperonas y proteasomas y activan la autofagia. ^{[ 22 ]}

El sistema de bichaperonas utiliza las chaperonas Hsp70 (DnaK-DnaJ-GrpE en E. coli y Ssa1-Ydj1/Sis1-Sse1/Fe1 en levadura) y Hsp100 (ClpB en E. coli y Hsp104 en levadura) para la desagregación y el replegamiento de proteínas. ^{[ 24 ]}

La Hsp70 interactúa con los agregados proteicos y recluta a la Hsp100. La Hsp70 estabiliza la Hsp100 activada. Las proteínas Hsp100 poseen bucles de poro aromáticos que se utilizan para la actividad de enhebrado, permitiendo desenredar polipéptidos individuales. Esta actividad de enhebrado puede iniciarse en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal o en el centro del polipéptido. El polipéptido se transloca a través de la Hsp100 en una serie de pasos, utilizando ATP en cada paso. ^{[ 24 ]} El polipéptido se despliega y posteriormente se le permite replegarse por sí mismo o con la ayuda de proteínas de choque térmico. ^{[ 25 ]}

Las proteínas mal plegadas pueden eliminarse mediante el sistema ubiquitina-proteasoma ( UPS ). Este sistema consta de una vía E1-E2-E3 que ubiquitina las proteínas para marcarlas para su degradación. En eucariotas, las proteínas se degradan mediante el proteasoma 26S. En células de mamíferos, la ligasa E3, proteína interactuante con Hsp70 carboxiterminal (CHIP), actúa sobre las proteínas unidas a Hsp70. En levaduras, las ligasas E3 Doa10 y Hrd1 tienen funciones similares sobre las proteínas del retículo endoplasmático . ^{[ 26 ]} A nivel molecular, la tasa de degradación de los agregados varía de una proteína a otra debido a sus diferentes entornos internos y, por lo tanto, a la diferente accesibilidad de las moléculas de proteasa. ^{[ 27 ]}

Las proteínas mal plegadas también pueden eliminarse mediante autofagia, en la que los agregados de proteínas se entregan al lisosoma. ^{[ 26 ]}