Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

proteína quinasa

Esquema general de la función de la proteína quinasa Una proteína quinasa es una quinasa que modifica selectivamente otras proteínas mediante la adición covalente de fosfatos ( ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Esquema general de la función de la proteína quinasa

Una proteína quinasa es una quinasa que modifica selectivamente otras proteínas mediante la adición covalente de fosfatos ( fosforilación ), a diferencia de las quinasas que modifican lípidos, carbohidratos u otras moléculas. La fosforilación suele producir un cambio funcional en la proteína diana ( sustrato ) al modificar la actividad enzimática , la localización celular o la asociación con otras proteínas. El genoma humano contiene alrededor de 500 genes de proteína quinasa, que constituyen aproximadamente el 2 % del total de genes humanos. [ 1 ] Existen dos tipos principales de proteína quinasa. La gran mayoría son serina/treonina quinasas , que fosforilan los grupos hidroxilo de las serinas y treoninas en sus dianas. La mayoría de las demás son tirosina quinasas , aunque existen otros tipos. [ 2 ] Las proteínas quinasas también se encuentran en bacterias y plantas . Hasta el 30% de todas las proteínas humanas pueden ser modificadas por la actividad de las quinasas, y se sabe que las quinasas regulan la mayoría de las vías celulares, especialmente aquellas involucradas en la transducción de señales .

Actividad química

Arriba se muestra un modelo de esferas y varillas de la molécula de fosfato inorgánico ( HPO₄²⁻ ). Código de colores: P (naranja); O (rojo); H (blanco).

La actividad química de una proteína quinasa implica la eliminación de un grupo fosfato del ATP y su unión covalente a uno de los tres aminoácidos que poseen un grupo hidroxilo libre . La mayoría de las quinasas actúan sobre serina y treonina , otras sobre tirosina , y algunas ( quinasas de doble especificidad ) actúan sobre los tres aminoácidos. [ 3 ] También existen proteínas quinasas que fosforilan otros aminoácidos, incluidas las histidina quinasas que fosforilan residuos de histidina. [ 4 ]

Estructura

Las quinasas de proteínas eucariotas son enzimas que pertenecen a una familia muy extensa de proteínas que comparten un núcleo catalítico conservado. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Se han determinado las estructuras de más de 280 quinasas de proteínas humanas. [ 9 ]

En el dominio catalítico de las quinasas de proteínas existen varias regiones conservadas. En el extremo N-terminal del dominio catalítico hay una secuencia de residuos rica en glicina cerca de un aminoácido lisina , que se ha demostrado que participa en la unión del ATP. En la parte central del dominio catalítico, hay un ácido aspártico conservado , que es importante para la actividad catalítica de la enzima. [ 10 ]

quinasas de proteínas específicas de serina/treonina

La proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina (CaMKII) es un ejemplo de proteína quinasa específica de serina/treonina.

Las serina/treonina quinasas de proteínas ( EC 2.7.11.- ) fosforilan el grupo OH de la serina o la treonina (que tienen cadenas laterales similares). La actividad de estas quinasas de proteínas puede ser regulada por eventos específicos (p. ej., daño al ADN), así como por numerosas señales químicas, incluyendo cAMP / cGMP , diacilglicerol y Ca2 + / calmodulina . Un grupo muy importante de quinasas de proteínas son las MAP quinasas (acrónimo de: "quinasas de proteínas activadas por mitógenos"). Subgrupos importantes son las quinasas de la subfamilia ERK, típicamente activadas por señales mitogénicas, y las quinasas de proteínas activadas por estrés JNK y p38. Si bien las MAP quinasas son específicas de serina/treonina, se activan por fosforilación combinada en residuos de serina/treonina y tirosina. La actividad de las MAP quinasas está restringida por varias fosfatasas de proteínas, que eliminan los grupos fosfato que se añaden a residuos específicos de serina o treonina de la quinasa y que son necesarios para mantener la quinasa en una conformación activa. [ 11 ]

quinasas de proteínas específicas de tirosina

Las quinasas de proteínas específicas de tirosina ( EC 2.7.10.- ) fosforilan los residuos de aminoácidos de tirosina y, al igual que las quinasas específicas de serina/treonina, se utilizan en la transducción de señales . Actúan principalmente como receptores de factores de crecimiento y en la señalización posterior a partir de factores de crecimiento. [ 12 ] Algunos ejemplos incluyen:

quinasas de tirosina de receptores

Estas quinasas constan de dominios extracelulares, una hélice alfa transmembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular que se extiende hacia el citoplasma . Desempeñan funciones importantes en la regulación de la división celular , la diferenciación celular y la morfogénesis . Se conocen más de 50 receptores de tirosina quinasa en mamíferos. [ 14 ]

Estructura

Los dominios extracelulares actúan como la parte de la molécula que se une al ligando , induciendo a menudo la formación de homodímeros o heterodímeros . El elemento transmembrana es una hélice α simple. El dominio de proteína quinasa intracelular o citoplasmático es responsable de la actividad quinasa (altamente conservada), así como de diversas funciones reguladoras.

Regulación

La unión del ligando provoca dos reacciones:

  1. Dimerización de dos quinasas receptoras monoméricas o estabilización de un dímero laxo. Muchos ligandos de las quinasas receptoras de tirosina son multivalentes . Algunas quinasas receptoras de tirosina (por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ) pueden formar heterodímeros con otras quinasas similares, pero no idénticas, de la misma subfamilia, lo que permite una respuesta muy variada a la señal extracelular.
  2. Transautofosforilación (fosforilación por la otra quinasa en el dímero) de la quinasa.

La autofosforilación estabiliza la conformación activa del dominio quinasa. Cuando varios aminoácidos aptos para la fosforilación están presentes en el dominio quinasa (por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina), la actividad de la quinasa puede aumentar con el número de aminoácidos fosforilados; en este caso, la primera fosforilación cambia la quinasa de "apagado" a "en espera".

transducción de señales

La tirosina quinasa activa fosforila proteínas diana específicas, que a menudo son enzimas. Una diana importante es la cadena de transducción de señales de la proteína ras .

quinasas de tirosina asociadas a receptores

Las tirosina quinasas reclutadas a un receptor tras la unión de una hormona se denominan tirosina quinasas asociadas a receptores y participan en diversas cascadas de señalización, en particular las implicadas en la señalización de citocinas (pero también en otras, como la de la hormona del crecimiento ). Una de estas tirosina quinasas asociadas a receptores es la Janus quinasa (JAK), muchos de cuyos efectos están mediados por proteínas STAT . ( Véase la vía JAK-STAT ) .

Quinasas de proteínas de doble especificidad

Algunas quinasas tienen actividad de quinasa de doble especificidad ( EC 2.7.12.- ). Por ejemplo, MEK (MAPKK), que participa en la cascada de la MAP quinasa , es tanto una serina/treonina quinasa como una tirosina quinasa.

Las quinasas de proteínas son enzimas que regulan los procesos celulares catalizando la fosforilación de sustratos específicos, modulando así las vías de señalización implicadas en el crecimiento, la diferenciación, el metabolismo y la supervivencia. Entre ellas, la familia RAF de quinasas de proteínas de serina/treonina desempeña un papel central en la cascada de señalización MAPK/ERK. [ 15 ] Durante su investigación postdoctoral en Novartis Pharmaceuticals, Anton Yuryev contribuyó a estudios que examinaban la localización subcelular y la diversidad funcional de las quinasas de proteínas, demostrando que la quinasa A-RAF de mamíferos puede importarse a las mitocondrias. [ 16 ] Esta observación proporcionó evidencia de que las quinasas de proteínas pueden funcionar fuera de sus contextos de señalización citosólicos y asociados a la membrana tradicionales, extendiendo su influencia reguladora a los procesos mitocondriales. Estos hallazgos resaltaron el papel más amplio de la compartimentalización de las quinasas de proteínas en la coordinación de la señalización intracelular con funciones específicas de los orgánulos. [ 17 ]

quinasas de proteínas específicas de histidina

Las histidina quinasas ( EC 2.7.13.- ) se distinguen estructuralmente de la mayoría de las demás proteínas quinasas y se encuentran principalmente en procariotas como parte de mecanismos de transducción de señales de dos componentes. Un grupo fosfato del ATP se añade primero a un residuo de histidina dentro de la quinasa y, posteriormente, se transfiere a un residuo de aspartato en un dominio receptor de otra proteína o, en ocasiones, en la propia quinasa. El residuo de aspartil fosfato se activa entonces en la señalización.

Las histidina quinasas se encuentran ampliamente distribuidas en procariotas, así como en plantas, hongos y eucariotas. La familia de quinasas piruvato deshidrogenasa en animales está estructuralmente relacionada con las histidina quinasas, pero en lugar de fosforilar residuos de serina, probablemente no utiliza un intermediario de fosfo-histidina.

inhibidores

La actividad desregulada de las quinasas es una causa frecuente de enfermedades, en particular del cáncer, donde las quinasas regulan muchos aspectos que controlan el crecimiento, el movimiento y la muerte celular. Se están desarrollando fármacos que inhiben quinasas específicas para tratar diversas enfermedades, y algunos ya se utilizan en la práctica clínica, como Gleevec ( imatinib ) e Iressa ( gefitinib ).

Ensayos y perfiles de quinasas

El desarrollo de fármacos inhibidores de quinasas comienza con ensayos de quinasas (archivado el 26/11/2014 en Wayback Machine) . Los compuestos principales suelen ser analizados para determinar su especificidad antes de pasar a pruebas adicionales. Existen numerosos servicios de análisis, desde ensayos basados ​​en fluorescencia hasta detecciones basadas en radioisótopos y ensayos de unión competitiva .

Referencias

  1. ↑ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (2002). "El complemento de la proteína quinasa del genoma humano". Science . 298 (5600): 1912– 1934. Bibcode : 2002Sci...298.1912M . doi : 10.1126/science.1075762 . PMID 12471243 . S2CID 26554314 .  
  2. ↑ Alberts, Bruce (18 de noviembre de 2014). Biología molecular de la célula (Sexta ed.). Nueva York. págs. 819–820 . ISBN   978-0-8153-4432-2OCLC 887605755​​ {{cite book}}: CS1 mantenimiento: falta el editor de ubicación ( enlace )
  3. ↑ Dhanasekaran N, Premkumar Reddy E (septiembre de 1998). "Señalización por quinasas de doble especificidad". Oncogene . 17 ( 11 revisiones): 1447–55 . doi : 10.1038/sj.onc.1202251 . PMID 9779990. S2CID 9299657 .  
  4. ↑ Besant PG, Tan E, Attwood PV (marzo de 2003). "Proteínas histidina quinasas de mamíferos". Int. J. Biochem. Cell Biol. 35 (3): 297– 309. doi : 10.1016/S1357-2725(02)00257-1 . PMID 12531242 . 
  5. ↑ Hanks SK (2003). " Análisis genómico de la superfamilia de la proteína quinasa eucariota: una perspectiva" . Genome Biol . 4 (5): 111. doi : 10.1186/gb-2003-4-5-111 . PMC 156577. PMID 12734000 .  
  6. ↑ Hanks SK, Hunter T (mayo de 1995). "Proteína quinasas 6. La superfamilia de proteínas quinasas eucariotas: estructura y clasificación del dominio quinasa (catalítico)" . FASEB J. 9 ( 8): 576–96 . doi : 10.1096/fasebj.9.8.7768349 . PMID 7768349. S2CID 21377422 .  
  7. ↑ Hunter T (1991). "Clasificación de las quinasas de proteínas". Fosforilación de proteínas Parte A: Quinasas de proteínas: Ensayos, purificación, anticuerpos, análisis funcional, clonación y expresión . Métodos en enzimología. Vol. 200. págs. 3–37 . doi : 10.1016/0076-6879(91)00125-G . ISBN   9780121821012. PMID 1835513 . 
  8. ↑ Hanks SK, Quinn AM (1991). "Base de datos de secuencias del dominio catalítico de la proteína quinasa: Identificación de características conservadas de la estructura primaria y clasificación de los miembros de la familia". Fosforilación de proteínas Parte A: Proteína quinasas: Ensayos, purificación, anticuerpos, análisis funcional, clonación y expresión . Métodos en enzimología. Vol. 200. págs. 38–62 . doi : 10.1016/0076-6879(91)00126-H . ISBN   9780121821012. PMID 1956325 . 
  9. ↑ Modi, V; Dunbrack, RL (24-12-2019). "Alineamiento de secuencias múltiples estructuralmente validado de 497 dominios de proteína quinasa humana" . Scientific Reports . 9 (1): 19790. Bibcode : 2019NatSR...919790M . doi : 10.1038/s41598-019-56499-4 . PMC 6930252. PMID 31875044 .  
  10. ↑ Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM (julio de 1991). "Estructura cristalina de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de monofosfato de adenosina cíclico". Science . 253 (5018): 407–14 . Bibcode : 1991Sci...253..407K . doi : 10.1126/science.1862342 . PMID 1862342 . 
  11. ↑ Hanks, Steven K.; Hunter, Tony (1995). "La superfamilia de la proteína quinasa eucariota: estructura y clasificación del dominio quinasa (catalítico)" . The FASEB Journal . 9 (8): 576– 596. doi : 10.1096/fasebj.9.8.7768349 . ISSN 1530-6860 . 
  12. ↑ Higashiyama, Shigeki; Iwabuki, Hidehiko; Morimoto, Chie; Hieda, Miki; Inoue, Hirofumi; Matsushita, Natsuki (2008). "Factores de crecimiento anclados a la membrana, la familia del factor de crecimiento epidérmico: más allá de los ligandos del receptor" . Cancer Science . 99 (2): 214– 220. doi : 10.1111/j.1349-7006.2007.00676.x . PMC 11158050. PMID 18271917 .  
  13. ↑ Carpenter, G. (2000). "El receptor EGF: un nexo para el tráfico y la señalización". BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology . 22 (8): 697– 707. doi : 10.1002/1521-1878(200008)22:8 < 697::AID-BIES3 > 3.0.CO ; 2-1 . PMID 10918300 . 
  14. ↑ Robinson, Dan R.; Wu, Yi-Mi; Lin, Su-Fang (noviembre de 2000). "La familia de la proteína tirosina quinasa del genoma humano" . Oncogene . 19 (49): 5548– 5557. doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . ISSN 1476-5594 . PMID 11114734 .  
  15. ↑ Yuryev, Anton; Ono, Makoto; Goff, Stephen A.; Macaluso, Frank; Wennogle, Lawrence P. (2000-07-01). " Localización específica de isoformas de A-RAF en mitocondrias" . Biología molecular y celular . 20 (13): 4870– 4878. doi : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000 . ISSN 1098-5549 . PMC 85938. PMID 10848612 .   
  16. ↑ Rapaport, Doron (2005), The Mitochondrial Protein Import Machinery , Molecular Biology Intelligence Unit, Boston, MA: Springer US, pp. 113–124 , doi : 10.1007/0-387-30871-7_9 , ISBN  978-0-387-25758-7, consultado el 20 de marzo de 2026
  17. ↑ Rauch, J; Vandamme, D; Mack, B; McCann, B; Volinsky, N; Blanco, A; Gires, O; Kolch, W (2016-02-19). "La localización diferencial de A-Raf regula la apoptosis mediada por MST2 durante la diferenciación epitelial" . Cell Death & Differentiation . 23 (8): 1283– 1295. doi : 10.1038/cdd.2016.2 . hdl : 10197/9156 . ISSN 1350-9047 . PMC 4947672. PMID 26891695 .   
  • Quinasas de proteínas humanas y de ratón en UniProt: clasificación e índice
  • Kinase.Com : Genómica, evolución y análisis a gran escala de quinasas de proteínas (sin fines comerciales).
  • KinMutBase: Un registro de mutaciones causantes de enfermedades en dominios de proteína quinasa. Archivado el 15/06/2022 en Wayback Machine.
  • Base de datos KLIFS (Huellas digitales y estructuras de interacción quinasa-ligando): análisis de estructuras de quinasas e interacciones quinasa-inhibidor.
  • KinCore: el recurso de conformación de quinasas: un recurso web para la secuencia, estructura y filogenia de las quinasas de proteínas.
  • Kinomer: Una biblioteca HMM multinivel para la clasificación y anotación funcional de quinasas de proteínas eucariotas.
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Protein_kinase&oldid=1356002604 "