Metabolismo de las purinas

El metabolismo de las purinas se refiere a las vías metabólicas para sintetizar y descomponer las purinas que están presentes en muchos organismos.

Las purinas se sintetizan biológicamente como nucleótidos y, en particular, como ribótidos, es decir, bases unidas a la ribosa 5-fosfato . Tanto la adenina como la guanina derivan del nucleótido inosina monofosfato (IMP), que es el primer compuesto de la vía metabólica en tener un sistema de anillo de purina completamente formado.

DIABLILLO

El monofosfato de inosina se sintetiza a partir de un ribosa-fosfato preexistente mediante una vía compleja (como se muestra en la figura de la derecha). Los átomos de carbono y nitrógeno del anillo de purina, 5 y 4 respectivamente, provienen de múltiples fuentes. El aminoácido glicina aporta todos sus átomos de carbono (2) y nitrógeno (1), con átomos de nitrógeno adicionales de la glutamina (2) y el ácido aspártico (1), y átomos de carbono adicionales de los grupos formilo (2), que se transfieren de la coenzima tetrahidrofolato como 10-formiltetrahidrofolato , y un átomo de carbono del bicarbonato (1). Los grupos formilo forman los carbonos 2 y 8 en el sistema del anillo de purina, que son los que actúan como puentes entre dos átomos de nitrógeno.

Un paso regulador clave es la producción de 5-fosfo-α- D- ribosil 1-pirofosfato ( PRPP ) por la ribosa-fosfato difosfoquinasa , que se activa por fosfato inorgánico y se inactiva por ribonucleótidos de purina. No es el paso determinante para la síntesis de purinas, ya que el PRPP también se utiliza en la síntesis de pirimidinas y en vías de recuperación.

El primer paso comprometido es la reacción de PRPP, glutamina y agua para formar 5'-fosforribosilamina (PRA), glutamato y pirofosfato , catalizada por la amidofosforribosiltransferasa , que es activada por PRPP e inhibida por AMP , GMP e IMP .

PRPP + L-Glutamina + H ₂ O → PRA + L-Glutamato + PPi

En el segundo paso, la PRA , la glicina y el ATP reaccionan para crear GAR , ADP y pirofosfato, catalizada por la fosforribosilamina-glicina ligasa (GAR sintetasa). Debido a la labilidad química de la PRA, que tiene una vida media de 38 segundos a pH 7,5 y 37  °C, los investigadores han sugerido que el compuesto se canaliza desde la amidofosforribosiltransferasa hasta la GAR sintetasa in vivo. ^{[ 1 ]}

PRA + Glicina + ATP → GAR + ADP + Pi

Los pasos 3 al 10 son catalizados por las siguientes enzimas:

3. fosforribosilglicinamida formiltransferasa .

GAR + fTHF → fGAR + THF

4. fosforribosilformilglicinamidina sintasa .

fGAR + L-Glutamina + ATP → fGAM + L-Glutamato + ADP + Pi

5. Sintetasa de AIR (ciclasa de FGAM) .

fGAM ₊ ATP → AIRE + ADP + Pi + H₂O

6. fosforribosilaminoimidazol carboxilasa .

AIRE + CO ₂ → AIRE + 2H ⁺

7. fosforribosilaminoimidazolesuccinocarboxamida sintasa .

CAIR + L-Aspartato + ATP → SAICAR + ADP + Pi

8. adenilosuccinato liasa .

SAICAR → AICAR + Fumarato

Los productos AICAR y fumarato siguen dos vías metabólicas diferentes. AICAR actúa como reactivo en el noveno paso, mientras que el fumarato se transporta al ciclo del ácido cítrico, que puede omitir los pasos de liberación de dióxido de carbono para producir malato. La conversión de fumarato a malato es catalizada por la fumarasa. De esta forma, el fumarato conecta la síntesis de purinas con el ciclo del ácido cítrico. ^{[ 2 ]}

9. fosforribosilaminoimidazolcarboxamida formiltransferasa .

AICAR + fTHF → FAICAR + THF

10. Inosina monofosfato sintasa .

FAICAR → IMP + H ₂ O

En los eucariotas , el segundo, tercer y quinto paso están catalizados por la proteína biosintética de purinas trifuncional adenosina-3 , que está codificada por el gen GART.

Tanto el noveno como el décimo paso son llevados a cabo por una sola proteína llamada proteína bifuncional de biosíntesis de purinas PURH, codificada por el gen ATIC.

Las purinas son metabolizadas por varias enzimas :

Las purinas procedentes del recambio de ácidos nucleicos celulares (o de los alimentos) también pueden recuperarse y reutilizarse en nuevos nucleótidos.

• La enzima adenina fosforribosiltransferasa (APRT) recupera la adenina .
• La enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) recupera guanina e hipoxantina . ^{[ 3 ]} (La deficiencia genética de HGPRT causa el síndrome de Lesch-Nyhan ).

Cuando un gen defectuoso provoca interrupciones en el proceso de reciclaje metabólico de purinas y pirimidinas, estas sustancias químicas no se metabolizan correctamente, y tanto adultos como niños pueden padecer veintiocho trastornos hereditarios, posiblemente algunos más aún desconocidos. Los síntomas pueden incluir gota , anemia, epilepsia, retraso en el desarrollo, sordera, automutilación compulsiva, insuficiencia renal o cálculos renales, o pérdida de inmunidad.

El metabolismo de las purinas puede sufrir desequilibrios derivados de la incorporación de nucleótidos trifosfato dañinos al ADN y al ARN, lo que a su vez provoca alteraciones genéticas y mutaciones, dando lugar a diversos tipos de enfermedades. Algunas de estas enfermedades son:

1. Inmunodeficiencia grave por pérdida de adenosina desaminasa.
2. Hiperuricemia y síndrome de Lesch-Nyhan por pérdida de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa.
3. Diferentes tipos de cáncer por un aumento en las actividades de enzimas como la IMP deshidrogenasa. ^{[ 4 ]}

La modulación del metabolismo de las purinas tiene valor farmacoterapéutico.

Los inhibidores de la síntesis de purinas inhiben la proliferación celular, especialmente de los leucocitos . Entre estos inhibidores se encuentra la azatioprina , un inmunosupresor utilizado en trasplantes de órganos , enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa .

El micofenolato mofetilo es un fármaco inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo en trasplantes de órganos; inhibe la síntesis de purinas al bloquear la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). ^{[ 5 ]} El metotrexato también inhibe indirectamente la síntesis de purinas al bloquear el metabolismo del ácido fólico (es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa ).

El alopurinol es un fármaco que inhibe la enzima xantina oxidorreductasa y, por lo tanto, reduce el nivel de ácido úrico en el organismo. Esto puede ser útil en el tratamiento de la gota, una enfermedad causada por el exceso de ácido úrico que forma cristales en las articulaciones.

Para comprender cómo surgió la vida , se requiere conocimiento de las vías químicas que permiten la formación de los componentes básicos de la vida en condiciones prebióticas plausibles . Nam et al. ^{[ 6 ] demostraron la condensación directa de nucleobases de purina y pirimidina con ribosa para dar ribonucleósidos en microgotas acuosas, un paso clave que conduce a la formación de ARN. Asimismo, Becker et al. [ 7 ]} presentaron un proceso prebiótico plausible para la síntesis de ribonucleósidos de purina.

Los organismos de los tres dominios de la vida, eucariotas , bacterias y arqueas , son capaces de realizar la biosíntesis de novo de purinas. Esta capacidad refleja la esencialidad de las purinas para la vida. La vía bioquímica de síntesis es muy similar en eucariotas y bacterias, pero es más variable entre las especies de arqueas. ^{[ 8 ]} Se determinó que un conjunto casi completo, o completo, de genes necesarios para la biosíntesis de purinas está presente en 58 de las 65 especies de arqueas estudiadas. ^{[ 8 ]} Sin embargo, también se identificaron siete especies de arqueas con genes codificadores de purinas total o casi totalmente ausentes. Aparentemente, las especies de arqueas incapaces de sintetizar purinas pueden adquirir purinas exógenas para su crecimiento, ^{[ 8 ]} y por lo tanto son similares a los mutantes de purinas de eucariotas, por ejemplo, los mutantes de purinas del hongo ascomiceto Neurospora crassa , ^{[ 9 ]} que también requieren purinas exógenas para su crecimiento.

• Ciclo de nucleótidos de purina
• señalización purinérgica
• Fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME)

• La página de bioquímica médica
• Metabolismo de las purinas - Ruta metabólica de referencia
• PUMPA: Asociación de Pacientes con Trastornos Metabólicos de Purinas