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Articulo de referencia

Metabolismo de las pirimidinas

La biosíntesis de pirimidinas ocurre tanto en el cuerpo como a través de la síntesis orgánica. [ 1 ] Biosíntesis de novo de pirimidina. La biosíntesis de novo de una pirimidina ...

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La biosíntesis de pirimidinas ocurre tanto en el cuerpo como a través de la síntesis orgánica. [ 1 ]

Biosíntesis de novo de pirimidina.

La biosíntesis de novo de una pirimidina es catalizada por tres productos génicos: CAD, DHODH y UMPS. Las tres primeras enzimas del proceso están codificadas por el mismo gen en CAD , que consta de carbamoilfosfato sintetasa II , aspartato carbamoiltransferasa y dihidroorotasa . La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), a diferencia de CAD y UMPS, es una enzima monofuncional y se localiza en las mitocondrias. UMPS es una enzima bifuncional que consta de orotato fosforribosiltransferasa (OPRT) y orotidina monofosfato descarboxilasa (OMPDC) . Tanto CAD como UMPS se localizan alrededor de las mitocondrias, en el citosol. [ 6 ] En los hongos , existe una proteína similar, pero carece de la función de dihidroorotasa: otra proteína cataliza el segundo paso.

En otros organismos ( bacterias , arqueas y otros eucariotas ), los tres primeros pasos son realizados por tres enzimas diferentes. [ 7 ]

Catabolismo de pirimidinas

Las pirimidinas se catabolizan (degradan) finalmente a CO₂ , H₂O y urea . La citosina se puede descomponer en uracilo , que a su vez se puede descomponer en N-carbamoil-β-alanina , y luego en β-alanina , CO₂ y amoníaco por acción de la β-ureidopropionasa . La timina se descompone en β-aminoisobutirato, que a su vez se puede descomponer en intermediarios que finalmente ingresan al ciclo del ácido cítrico .

El β-aminoisobutirato actúa como un indicador aproximado de la tasa de recambio del ADN . [ 8 ]

Regulación de la biosíntesis de nucleótidos de pirimidina

Mediante la inhibición por retroalimentación negativa, los productos finales UTP y UDP impiden que la enzima CAD catalice la reacción en los animales. Por el contrario, el PRPP y el ATP actúan como efectores positivos que potencian la actividad de la enzima. [ 9 ]

Farmacoterapia

La modulación farmacológica del metabolismo de las pirimidinas tiene usos terapéuticos y podría implementarse en el tratamiento del cáncer. [ 10 ]

Los inhibidores de la síntesis de pirimidinas se utilizan en la artritis reumatoide y la artritis psoriásica activas de moderadas a graves , así como en la esclerosis múltiple . Algunos ejemplos son la leflunomida y la teriflunomida (el metabolito activo de la leflunomida).

Síntesis prebiótica de nucleótidos de pirimidina

Para comprender cómo surgió la vida , se requiere conocimiento de las vías químicas que permiten la formación de los componentes básicos de la vida en condiciones prebióticas plausibles . La hipótesis del mundo de ARN sostiene que en la sopa primordial existían ribonucleótidos de pirimidina y purina libres , las moléculas fundamentales que se combinan en serie para formar ARN . Moléculas complejas como el ARN debieron surgir de moléculas relativamente pequeñas cuya reactividad estaba regida por procesos fisicoquímicos. El ARN está compuesto por nucleótidos de pirimidina y purina , ambos necesarios para una transferencia de información fiable y, por lo tanto, para la selección natural y la evolución darwiniana . Becker et al. demostraron cómo los nucleósidos de pirimidina pueden sintetizarse a partir de moléculas pequeñas y ribosa , impulsados ​​únicamente por ciclos de humectación y secado. [ 11 ]

Referencias

  1. ^ Alqahtani, Saad Saeed; Koltai, Tomás; Ibrahim, Muntaser E.; Bashir, Adil HH; Alhoufie, Sari TS; Ahmed, Samrein BM; Molfetta, Daria Di; Carvalho, Tiago MA; Cardone, Rosa Ángela; Reshkin, Stephan Joel; Hifny, Abdelhameed; Ahmed, Mohamed E.; Alfarouk, Khalid Omer (6 de julio de 2022). "Papel del pH en la regulación de la síntesis de pirimidina en el cáncer" . Revista de xenobióticos . 12 (3): 158– 180. doi : 10.3390/jox12030014 . PMC 9326563 . 
  2. 1 2 3 "Entrez Gene: CAD carbamoil-fosfato sintetasa 2, aspartato transcarbamilasa y dihidroorotasa" .
  3. ↑ "Gen Entrez: DHODH dihidroorotato deshidrogenasa" .
  4. 1 2 "Gen Entrez: UMPS uridine monophosphate synthetase" .
  5. ↑ "Gen Entrez: UCK2 uridina-citidina quinasa 2" .
  6. ↑ Chitrakar I, Kim-Holzapfel DM, Zhou W, French JB (marzo de 2017). "Estructuras de orden superior en el metabolismo de purinas y pirimidinas". Journal of Structural Biology . 197 (3): 354– 364. doi : 10.1016/j.jsb.2017.01.003 . PMID 28115257 . 
  7. ↑ Garavito MF, Narváez-Ortiz HY, Zimmermann BH (mayo de 2015). "Metabolismo de las pirimidinas: vías dinámicas y versátiles en patógenos y desarrollo celular". Journal of Genetics and Genomics = Yi Chuan Xue Bao . 42 (5): 195– 205. doi : 10.1016/j.jgg.2015.04.004 . PMID 26059768 . 
  8. ↑ Nielsen HR, Sjolin KE, Nyholm K, Baliga BS, Wong R, Borek E (junio de 1974). "Ácido beta-aminoisobutírico, una nueva sonda para el metabolismo del ADN y el ARN en tejido normal y tumoral". Cancer Research . 34 (6): 1381–4 . PMID 4363656 . 
  9. ↑ Jones ME (junio de 1980). "Biosíntesis de nucleótidos de pirimidina en animales: genes, enzimas y regulación de la biosíntesis de UMP". Annual Review of Biochemistry . 49 (1): 253–79 . doi : 10.1146/annurev.bi.49.070180.001345 . PMID 6105839 . 
  10. ^ Alqahtani, Saad Saeed; Koltai, Tomás; Ibrahim, Muntaser E.; Bashir, Adil HH; Alhoufie, Sari TS; Ahmed, Samrein BM; Molfetta, Daria Di; Carvalho, Tiago MA; Cardone, Rosa Ángela; Reshkin, Stephan Joel; Hifny, Abdelhameed; Ahmed, Mohamed E.; Alfarouk, Khalid Omer (6 de julio de 2022). "Papel del pH en la regulación de la síntesis de pirimidina en el cáncer" . Revista de xenobióticos . 12 (3): 158– 180. doi : 10.3390/jox12030014 . PMC 9326563 . 
  11. ↑ Becker S, Feldmann J, Wiedemann S, Okamura H, Schneider C, Iwan K, Crisp A, Rossa M, Amatov T, Carell T (octubre de 2019). "Síntesis unificada prebióticamente plausible de ribonucleótidos de ARN de pirimidina y purina". Science . 366 (6461): 76–82 . doi : 10.1126/science.aax2747 . PMID 31604305 .