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c-Raf

La proteína quinasa serina/treonina del protooncogén RAF , también conocida como protooncogén c-RAF o simplemente c-Raf o incluso Raf-1 , es una enzima [ 4 ] que en humanos está...

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La proteína quinasa serina/treonina del protooncogén RAF , también conocida como protooncogén c-RAF o simplemente c-Raf o incluso Raf-1 , es una enzima [ 4 ] que en humanos está codificada por el gen RAF1 . [ 5 ] [ 6 ] La proteína c-Raf es parte de la vía ERK1/2 como una MAP quinasa (MAP3K) que funciona aguas abajo de la subfamilia Ras de GTPasas asociadas a la membrana. [ 7 ] C-Raf es un miembro de la familia de quinasas Raf de proteínas quinasas específicas de serina/treonina , del grupo de quinasas TKL (tipo tirosina quinasa).

Descubrimiento

El primer gen Raf, v-Raf, se descubrió en 1983. Fue aislado del retrovirus murino con el número 3611. Pronto se demostró su capacidad para transformar fibroblastos de roedores en líneas celulares cancerosas , por lo que este gen recibió el nombre de Fibrosarcoma Rápidamente Acelerado Inducido por Virus (V-RAF). [ 5 ] Un año después, se encontró otro gen transformador en el retrovirus aviar MH2, llamado v-Mil, que resultó ser muy similar a v-Raf. [ 8 ] Los investigadores pudieron demostrar que estos genes codifican enzimas con actividad de serina-treonina quinasa. [ 9 ] Pronto se encontraron homólogos celulares normales de v-Raf y v-Mil tanto en el genoma del ratón como en el del pollo (de ahí el nombre c-Raf para el gen Raf celular normal ), y quedó claro que estos también tenían un papel en la regulación del crecimiento y la división celular. [ 10 ] [ 11 ]

c-Raf es un componente principal de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK): señalización ERK1/2 . [ 12 ] Actúa como una quinasa MAP3, iniciando toda la cascada de quinasas. Experimentos posteriores demostraron que los genes Raf celulares normales también pueden mutar para convertirse en oncogenes, al "sobreactivar" la actividad de MEK1/2 y ERK1/2. [ 13 ] De hecho, los genomas de vertebrados contienen múltiples genes Raf. Varios años después del descubrimiento de c-Raf, se describieron otras dos quinasas relacionadas: A-Raf y B-Raf . Esta última se convirtió en el foco de la investigación en los últimos años, ya que una gran parte de los tumores humanos presentan mutaciones oncogénicas "conductoras" en el gen B-Raf. [ 14 ] Estas mutaciones inducen una actividad alta e incontrolada de las enzimas Raf. Por lo tanto, el interés diagnóstico y terapéutico en las quinasas Raf alcanzó un nuevo pico en los últimos años. [ 15 ]

Estructura

El gen humano c-Raf se localiza en el cromosoma 3. Se han descrito al menos dos isoformas de ARNm (resultantes de la inclusión o eliminación de un exón alternativo ) que presentan diferencias mínimas. La isoforma principal, más corta, compuesta por 17 exones , codifica una proteína quinasa de 648 aminoácidos. [ 16 ]

Arquitectura esquemática de la proteína c-Raf humana

Al igual que muchas otras MAPKKK , c-Raf es una proteína multidominio , con varios dominios adicionales que contribuyen a la regulación de su actividad catalítica . En su segmento N-terminal, se encuentran adyacentes un dominio de unión a Ras (RBD) y un dominio homólogo de la cinasa C1 (dominio C1). Las estructuras de ambos dominios conservados se determinaron en las últimas décadas, lo que permitió esclarecer los mecanismos de su regulación.

El dominio de unión a Ras presenta un plegamiento similar al de la ubiquitina (como muchos otros dominios pequeños asociados a proteínas G) y se une selectivamente solo a las proteínas Ras unidas a GTP. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] (Puede observar esta interacción con gran detalle en el recuadro PDB adjunto al artículo. Muestra a Rap1 en complejo con el RBD de c-Raf).

El dominio C1 , inmediatamente después del dominio de unión a Ras, es un dedo de zinc especial , rico en cisteínas y estabilizado por dos iones de zinc. Es similar a los dominios C1 de unión a diacilglicerol de las enzimas proteína quinasa C (PKC). [ 20 ] [ 21 ] Pero a diferencia de la PKC, los dominios C1 de las quinasas de la familia Raf no se unen al diacilglicerol. [ 22 ] En cambio, interactúan con otros lípidos, como la ceramida [ 22 ] o el ácido fosfatídico, [ 23 ] e incluso ayudan en el reconocimiento de Ras activado (GTP-Ras). [ 21 ] [ 24 ]

La proximidad de estos dos dominios, así como diversas líneas de datos experimentales, sugieren que actúan como una sola unidad para regular negativamente la actividad del dominio de la proteína quinasa mediante interacción física directa. [ 25 ] Históricamente, este bloque autoinhibitorio se denominó región CR1 ("Región Conservada 1"), la región bisagra se denominó CR2 y el dominio de la quinasa, CR3. Desafortunadamente, la estructura precisa de la quinasa autoinhibida sigue siendo desconocida.

Entre el bloque del dominio autoinhibitorio y el dominio catalítico de la quinasa, se encuentra un segmento largo, característico de todas las proteínas Raf. Está altamente enriquecido en aminoácidos de serina , pero su secuencia precisa está poco conservada entre los genes Raf relacionados. Esta región parece ser intrínsecamente desestructurada y muy flexible. Su función más probable es actuar como una "bisagra" natural entre los dominios autoinhibitorio y catalítico, plegados rígidamente, permitiendo movimientos complejos y profundos reordenamientos conformacionales dentro de la molécula. [ 26 ] Esta región de bisagra contiene una pequeña isla conservada de aminoácidos, responsables del reconocimiento de la proteína 14-3-3 , pero solo cuando una serina crítica (Ser259 en c-Raf humano) está fosforilada. Un segundo motivo similar se encuentra en el extremo C-terminal (centrado alrededor de la Ser 621 fosforilable) de todas las enzimas Raf, pero corriente abajo del dominio de la quinasa.

La mitad C-terminal de c-Raf se pliega en un único dominio proteico, responsable de la actividad catalítica. La estructura de este dominio quinasa es bien conocida tanto en c-Raf [ 27 ] como en B-Raf [ 28 ] . Es muy similar a otras quinasas Raf y proteínas KSR, y claramente similar a algunas otras quinasas MAP3, como la familia de la quinasa de linaje mixto (MLK). Juntas, conforman el grupo de quinasas de proteínas tipo tirosina quinasa (TKL). Aunque algunas características unen sus dominios catalíticos con las tirosina quinasas de proteínas, la actividad de las TKL se restringe a la fosforilación de residuos de serina y treonina dentro de las proteínas diana. El sustrato más importante de las quinasas Raf (aparte de sí misma) son las quinasas MKK1 y MKK2 , cuya actividad depende estrictamente de los eventos de fosforilación realizados por las Raf.

Relaciones evolutivas

La proteína c-Raf humana pertenece a una familia más amplia de quinasas de proteínas relacionadas. Otros dos miembros, presentes en la mayoría de los vertebrados, pertenecen a la misma familia: B-Raf y A-Raf . Aparte de la diferente longitud de sus extremos N- y C-terminales no conservados, todos comparten la misma arquitectura de dominio, estructura y regulación. En comparación con las relativamente conocidas c-Raf y B-Raf, se sabe muy poco sobre la función precisa de A-Raf, pero también se cree que es similar a la de los otros dos miembros de la familia. Se cree que todos estos genes son producto de duplicaciones completas de genes o genomas en los albores de la evolución de los vertebrados, a partir de un único gen Raf ancestral. La mayoría de los demás organismos animales poseen solo un gen Raf. Se denomina Phl o Draf en Drosophila [ 29 ] y Lin-45 en C. elegans [ 30 ] .

La familia de quinasas Raf (arquitecturas esquemáticas)

Los animales multicelulares también poseen un tipo de quinasa estrechamente relacionada con Raf: la quinasa supresora de Ras (KSR). Los vertebrados, como los mamíferos, tienen dos genes KSR parálogos en lugar de uno: KSR1 y KSR2 . Su dominio quinasa C-terminal es muy similar al de Raf (originalmente llamado CA5 en KSR y CR3 en Raf), pero la región reguladora N-terminal difiere. Aunque también poseen la bisagra flexible (CA4 en KSR) y un dominio C1 (CA3 en KSR) antes de ella, las KSR carecen por completo del dominio de unión a Ras. En cambio, tienen regiones reguladoras únicas en sus N-terminales, originalmente denominadas CA1 ("área conservada 1") y CA2. Durante mucho tiempo, la estructura del dominio CA1 fue un misterio. Sin embargo, en 2012, se resolvió la estructura de la región CA1 en KSR1: resultó ser un dominio SAM divergente (motivo alfa estéril), complementado con hélices enrolladas (CC-SAM): se supone que esto ayuda a los KSR en la unión a la membrana. [ 31 ] Los KSR, al igual que los Raf, también tienen los motivos de asociación gemelos 14-3-3 (que dependen de la fosforilación), pero también poseen nuevos motivos de unión a MAPK en sus regiones bisagra. Con una secuencia típica Phe-x-Phe-Pro (FxFP), estos motivos son importantes para la regulación por retroalimentación de las quinasas Raf en la vía ERK1/2 . Según nuestro conocimiento actual, los KSR también participan en la misma vía que Raf, aunque solo desempeñan un papel auxiliar. Con una actividad quinasa intrínseca muy baja, se pensó durante mucho tiempo que eran inactivos, hasta que finalmente se demostró su actividad catalítica en los últimos años. [ 32 ] [ 33 ] Pero incluso entonces, contribuyen de forma insignificante a la fosforilación de MKK1 y MKK2 . El papel principal de KSR parece ser proporcionar un socio de heterodimerización a las enzimas Raf, facilitando enormemente su activación por medio de la alostería. Fenómenos similares se describieron para otras quinasas MAP3. ASK2, por ejemplo, es una enzima poco eficiente por sí sola, y su actividad parece estar ligada a la heterodimerización de ASK1/ASK2. [ 34 ]

Las quinasas tipo Raf están completamente ausentes en los hongos. Sin embargo, la reciente secuenciación de otros opistocontos (por ejemplo , Capsaspora owczarzaki ) reveló la presencia de quinasas Raf genuinas en eucariotas unicelulares. Por lo tanto, es posible que las proteínas Raf sean una herencia ancestral y que los antepasados ​​de los hongos hayan perdido secundariamente la señalización dependiente de Raf. Las vías de la MAP quinasa fúngica homólogas a la vía ERK1/2 de los mamíferos (Fus3 y Kss1 en levaduras) se activan mediante quinasas relacionadas con MEKK (por ejemplo, Ste11 en levaduras) en lugar de enzimas Raf.

Las quinasas Raf presentes en los retrovirus (como la v-Raf murina) derivan secundariamente de los genes vertebrados correspondientes de sus huéspedes. Estos genes Raf codifican proteínas severamente truncadas, que carecen del dominio autoinhibitorio N-terminal completo y de los motivos de unión 14-3-3. Se sabe que estas truncaciones severas inducen una actividad descontrolada de las quinasas Raf: precisamente lo que un virus puede necesitar para una reproducción eficiente.

Regulación de la actividad

Representación artística del estado autoinhibido de c-Raf, reforzado por los dímeros de proteína 14-3-3 asociados, unidos a los motivos gemelos fosforilados. [ 35 ] [ 36 ]

Como se mencionó anteriormente, la regulación de la actividad de c-Raf es compleja. Como "guardián" de la vía ERK1/2 , se mantiene bajo control mediante multitud de mecanismos inhibitorios y, normalmente, no puede activarse en un solo paso. El mecanismo regulador más importante implica la asociación física directa del bloque autoinhibitorio N-terminal al dominio quinasa de c-Raf. Esto da como resultado la oclusión del sitio catalítico y la desactivación completa de la actividad quinasa. [ 25 ] Este estado "cerrado" solo puede aliviarse si el dominio autoinhibitorio de Raf interactúa con un socio que compite con su propio dominio quinasa, principalmente Ras unido a GTP. Las pequeñas proteínas G activadas pueden, por lo tanto, romper las interacciones intramoleculares: esto da como resultado un cambio conformacional ("apertura") de c-Raf [ 37 ] necesario para la activación de la quinasa y la unión del sustrato.

Las proteínas 14-3-3 también contribuyen a la autoinhibición. Como se sabe que todas las proteínas 14-3-3 forman dímeros constitutivos, sus ensamblajes tienen dos sitios de unión. [ 38 ] Por lo tanto, el dímero actúa como una "esposa molecular", bloqueando a sus socios de unión a una distancia y orientación fijas. Cuando los motivos de unión gemelos 14-3-3 posicionados con precisión se unen a un solo dímero de proteína 14-3-3 (como 14-3-3 zeta), quedan bloqueados en una conformación que promueve la autoinhibición y no permite la disociación de los dominios autoinhibitorios y catalíticos. [ 39 ] Este "bloqueo" de c-Raf (y otros Raf, así como KSR) está controlado por la fosforilación del motivo. Los motivos de asociación 14-3-3 no fosforilados no se unen a sus parejas: primero necesitan ser fosforilados en serinas conservadas (Ser 259 y Ser 621) por otras quinasas de proteínas. La quinasa más importante implicada en este proceso es la quinasa 1 activada por TGF-beta (TAK1), y las enzimas dedicadas a la eliminación de estos fosfatos son los complejos de la proteína fosfatasa 1 (PP1) y la proteína fosfatasa 2A (PP2A). [ 40 ] [ 41 ]

Cabe señalar que la unión de 14-3-3 a las enzimas Raf no es necesariamente inhibitoria: una vez que Raf se abre y se dimeriza, las proteínas 14-3-3 también pueden unirse en trans , uniendo dos quinasas y "esposándolas" para reforzar el dímero, en lugar de mantenerlas separadas. [ 42 ] Existen otros modos de interacción de 14-3-3 con c-Raf, pero su función no se conoce bien. [ 43 ]

La dimerización es otro mecanismo importante para la regulación de la actividad de c-Raf y es necesaria para la fosforilación del bucle de activación de Raf. Normalmente, solo los dominios quinasa "abiertos" participan en la dimerización. A diferencia de B-Raf, que forma fácilmente homodímeros consigo mismo, c-Raf prefiere la heterodimerización con B-Raf o KSR1. Los homodímeros y heterodímeros se comportan de manera similar. [ 33 ] La estructura del dominio quinasa del homodímero de B-Raf muestra claramente que los bucles de activación (que controlan la actividad catalítica de todas las quinasas de proteínas conocidas) están posicionados en una conformación similar a la activa en el dímero. Esto se debe a un efecto alostérico de la otra molécula que se une al lado "posterior" de la quinasa; dichos dímeros son simétricos y tienen dos sitios catalíticos parcialmente activos. En esta etapa, la actividad de las quinasas Raf es baja e inestable.

El ciclo de activación de las proteínas Raf de mamíferos, ejemplificado por B-Raf (una descripción general muy simplificada, que no muestra todos los pasos). [ 35 ] [ 36 ]

Para alcanzar la actividad completa y estabilizar el estado activo, el bucle de activación de c-Raf necesita ser fosforilado. Las únicas quinasas conocidas actualmente que realizan esta acción son las propias quinasas de la familia Raf. Pero algunas otras quinasas, como PAK1, pueden fosforilar otros residuos cerca del dominio quinasa de c-Raf: se desconoce el papel preciso de estas quinasas auxiliares. En el contexto de c-Raf, tanto c-Raf como KSR1 son necesarios para el paso de "transfosforilación". Debido a la arquitectura de los dímeros, esta fosforilación solo puede tener lugar en trans (es decir, un dímero fosforila a otro, en un complejo de transición de cuatro miembros). [ 44 ] Al interactuar con residuos conservados de Arg y Lys en el dominio quinasa, los bucles de activación fosforilados cambian de conformación y se ordenan, bloqueando permanentemente el dominio quinasa en un estado completamente activo hasta que se desfosforilan. Los bucles de activación fosforilados también hacen que la quinasa sea insensible a la presencia de su dominio autoinhibitorio. [ 45 ] Las KSR no pueden experimentar este último paso ya que carecen de residuos fosforilables en sus bucles de activación. Pero una vez que c-Raf está completamente activado, no hay necesidad de hacerlo más: las enzimas Raf activas ahora pueden interactuar con sus sustratos. [ 46 ] Como la mayoría de las proteínas quinasas, c-Raf tiene múltiples sustratos. BAD (Bcl2-atagonista de la muerte celular) es fosforilado directamente por c-Raf, [ 47 ] junto con varios tipos de adenilato ciclasas , [ 48 ] miosina fosfatasa (MYPT), [ 49 ] troponina T del músculo cardíaco (TnTc), [ 50 ] etc. La proteína del retinoblastoma (pRb) y la fosfatasa Cdc25 también se sugirieron como posibles sustratos. [ 51 ]

Los objetivos más importantes de todas las enzimas Raf son MKK1 (MEK1) y MKK2 (MEK2) . Aunque se desconoce la estructura del complejo enzima-sustrato c-Raf:MKK1, se puede modelar con precisión a partir del complejo KSR2:MKK1. [ 33 ] Aquí no se produce una catálisis real, pero se cree que es muy similar a la forma en que Raf se une a sus sustratos. La interfaz de interacción principal la proporcionan los lóbulos C-terminales de ambos dominios quinasa; el gran bucle desordenado y rico en prolina, único de MKK1 y MKK2, también juega un papel importante en su posicionamiento a Raf (y KSR). [ 52 ] Estas MKK se fosforilan en al menos dos sitios en sus bucles de activación al unirse a Raf: esto también las activará. Los objetivos de la cascada de quinasas son ERK1 y ERK2, que son activadas selectivamente por MKK1 o MKK2. Las ERK tienen numerosos sustratos en las células; También son capaces de translocarse al núcleo para activar factores de transcripción nucleares. Las ERK activadas son efectores pleiotrópicos de la fisiología celular y desempeñan un papel importante en el control de la expresión génica implicada en el ciclo de división celular, la migración celular, la inhibición de la apoptosis y la diferenciación celular.

Enfermedades humanas asociadas

Las mutaciones hereditarias de ganancia de función de c-Raf están implicadas en algunos síndromes raros, pero graves. La mayoría de estas mutaciones implican cambios de un solo aminoácido en uno de los dos motivos de unión 14-3-3. [ 53 ] [ 54 ] La mutación de c-Raf es una de las posibles causas del síndrome de Noonan : los individuos afectados tienen defectos cardíacos congénitos, baja estatura y dismorfia y varias otras deformidades. Mutaciones similares en c-Raf también pueden causar una afección relacionada, denominada síndrome LEOPARD (lentigo, anomalías electrocardiográficas, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, genitales anormales, retraso del crecimiento, sordera), con una asociación compleja de defectos.

Papel en el cáncer

Aunque es muy evidente que c-Raf es capaz de mutar en un oncogén en entornos experimentales, e incluso en algunos tumores humanos, [ 55 ] [ 56 ] su quinasa hermana B-Raf es el verdadero actor principal en la carcinogénesis en humanos. [ 57 ]

mutaciones de B-Raf

Aproximadamente el 20% de todas las muestras de tumores humanos examinadas presentan un gen B-Raf mutado. [ 58 ] La gran mayoría de estas mutaciones implican el intercambio de un solo aminoácido: Val 600 por Glu, y este producto génico aberrante (BRAF-V600E) puede visualizarse mediante inmunohistoquímica para el diagnóstico molecular clínico. [ 59 ] [ 60 ] La aberración puede imitar la fosforilación del bucle de activación y, al saltarse todos los pasos de control en la activación normal, hace que el dominio quinasa sea completamente activo de inmediato. [ 61 ] Dado que B-Raf también puede activarse por homodimerización y c-Raf por heterodimerización, esta mutación tiene un efecto catastrófico al hacer que la vía ERK1/2 sea constitutivamente activa e impulsar un proceso de división celular descontrolado. [ 62 ]

Como objetivo terapéutico

Debido a la importancia de las mutaciones de Ras y B-Raf en la tumorigénesis, se desarrollaron varios inhibidores de Raf para combatir el cáncer, especialmente contra B-Raf que presenta la mutación V600E. Sorafenib fue el primer agente clínicamente útil, que proporciona una alternativa farmacológica para tratar neoplasias malignas previamente intratables, como el carcinoma de células renales y el melanoma. [ 63 ] Posteriormente se desarrollaron otras moléculas, como vemurafenib , regorafenib , dabrafenib , etc.

Desafortunadamente, los inhibidores de B-Raf competitivos con ATP pueden tener un efecto indeseado en cánceres dependientes de K-Ras: son demasiado selectivos para B-Raf. Si bien inhiben perfectamente la actividad de B-Raf cuando una mutación en B-Raf es la causa principal, también promueven la homo- y heterodimerización de B-Raf consigo mismo y con c-Raf. Esto, en realidad, potenciará la activación de c-Raf en lugar de inhibirla si no hay mutación en ningún gen Raf, pero su proteína activadora común, K-Ras, es la que está mutada. [ 27 ] Esta activación "paradójica" de c-Raf hace necesario realizar pruebas de detección de mutaciones en B-Raf en pacientes (mediante diagnóstico genético) antes de iniciar una terapia con inhibidores de B-Raf. [ 64 ]

Lista de proteínas que interactúan

Se ha demostrado que C-Raf interactúa con:

Véase también

Referencias

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  • Diagramas de estructura de dominios para Raf-1, A-Raf y B-Raf.
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  • Proteínas c-raf+ en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Ubicación del genoma humano RAF1 y página con detalles del gen RAF1 en el navegador genómico de UCSC .
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