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RASD1

La proteína 1 relacionada con Ras inducida por dexametasona (RASD1) es una proteína que en humanos está codificada por el gen RASD1 en el cromosoma 17. [ 5 ] [ 6 ] Se expresa de...

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La proteína 1 relacionada con Ras inducida por dexametasona (RASD1) es una proteína que en humanos está codificada por el gen RASD1 en el cromosoma 17. [ 5 ] [ 6 ] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos celulares. [ 7 ] Como miembro de la superfamilia Ras de pequeñas proteínas G , RASD1 regula las vías de transducción de señales a través de proteínas G y receptores acoplados a proteínas G. [ 8 ] RASD1 se ha asociado con varios tipos de cáncer . [ 9 ] El gen RASD1 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [ 10 ]

Estructura

Gene

El gen RASD1 se localiza en el cromosoma 17, en la banda 17p11.2, y contiene dos exones . [ 6 ] Este gen produce dos isoformas mediante empalme alternativo . [ 11 ] Un elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE), ubicado en la región flanqueante 3' de este gen, permite que los glucocorticoides induzcan la expresión de RASD1. [ 12 ]

Proteína

Esta proteína es una pequeña GTPasa perteneciente a la superfamilia Ras. [ 11 ] Como miembro de la superfamilia Ras, RASD1 comparte varios motivos característicos de las proteínas Ras, incluyendo cuatro dominios de bolsillo de unión a GTP altamente conservados: las regiones de unión a fosfato/magnesio GXXXXGK(S/T) (dominio Σ1), DXXG (dominio Σ2), y los bucles de unión a la base de guanina NKXD (dominio Σ3) y EXSAK (dominio Σ4). Estos cuatro dominios, junto con un bucle efector, son responsables de la unión a otras proteínas y moléculas de señalización. Otro motivo Ras común, el motivo CAAX, se puede encontrar en el extremo C-terminal de RASD1 y promueve la localización subcelular de RASD1 en la membrana plasmática . Como GTPasa, RASD1 también comparte motivos, como en las regiones G-1 a G-3, con otras GTPasas. El cDNA RASD1 de longitud completa produce una proteína con una longitud de 280 residuos de aminoácidos y una masa molecular de 31,7 kDa . [ 12 ] 

Función

RASD1 se expresa en muchos tejidos, incluyendo cerebro, corazón, hígado y riñón. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] También está presente en la médula ósea , pero su expresión está ausente o en niveles muy bajos en el bazo, ganglio linfático y leucocitos de sangre periférica . [ 15 ] [ 16 ] RASD1 modula múltiples cascadas de señalización. RASD1 podría activar proteínas G de manera independiente del receptor e inhibir la transducción de señales a través de varios receptores acoplados a proteínas G diferentes. [ 17 ] [ 8 ] Aunque RASD1 es un miembro de la superfamilia Ras de pequeñas proteínas G, que a menudo promueve el crecimiento celular y la expansión tumoral, juega un papel activo en la prevención del crecimiento celular aberrante. [ 16 ] Puede ser inducido por corticosteroides y puede jugar un papel en el bucle de retroalimentación negativa que controla la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). [ 18 ] En el hipotálamo , la expresión de RASD1 se induce de dos maneras: una por glucocorticoides elevados en respuesta al estrés, y otra en respuesta al aumento de la osmolalidad plasmática resultante del estrés osmótico. Basándose en sus acciones inhibitorias sobre la fosforilación de CREB , el aumento de RASD1 en las neuronas que expresan vasopresina puede ser esencial para controlar las respuestas transcripcionales a los factores estresantes tanto en el núcleo supraóptico como en el núcleo paraventricular a través de la modulación de la vía de señalización cAMP-PKA-CREB. [ 19 ] También se ha informado que RASD1 funciona con la leptina en la activación de los canales de potencial de receptor transitorio TRPC4 y, por lo tanto, desempeña un papel en la regulación de la excitabilidad eléctrica en miocitos gastrointestinales, células β pancreáticas y neuronas. [ 20 ] Además, la interacción entre RASD1 y Ear2 está involucrada en la regulación transcripcional de la renina . [ 21 ]

Importancia clínica

En humanos, se ha observado una sobreexpresión de RASD1 que conduce a un aumento de la apoptosis en varias líneas celulares de cáncer humano, como las células de cáncer de próstata humano DU-154 [ 22 ] y las células de cáncer de mama humano MCF-7 [ 9 ] . En estas últimas, altas concentraciones de calicosina suprimieron significativamente la proliferación de células MCF-7, promoviendo así la apoptosis celular. Además, en comparación con un grupo control, la expresión de Bcl-2 disminuyó con la calicosina, mientras que Bax aumentó, y estos cambios se correlacionaron con una expresión elevada de RASD1. En conjunto, parece que, a concentraciones relativamente altas, la calicosina puede desencadenar la vía apoptótica mitocondrial mediante la sobreexpresión de RASD1 [ 9 ] .

Marcador clínico

Además, en el campo cardiovascular, un análisis de todo el genoma de variantes comunes demostró una superposición sustancial en el riesgo genético de accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad de las arterias coronarias, como el vínculo entre RASD1 y otros loci como RAI1 y PEMT. [ 23 ] Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen RASD1, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad de las arterias coronarias incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [ 10 ]

Interacciones

Se ha demostrado que RASD1 interactúa con NOS1AP . [ 15 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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