RASEF

La proteína que contiene el dominio Ras y EF-hand, también conocida como proteína relacionada con Ras Rab-45, es una proteína que en humanos está codificada por el gen RASEF . ^{[ 5 ]}

El gen RASEF se localiza en el cromosoma 9 (9q21.32). ^{[ 6 ]}

RASEF pertenece a la familia de las GTPasas pequeñas , lo que significa que es capaz de hidrolizar una molécula de GTP; conocida por su conformación inusual. Dentro de la familia de las GTPasas pequeñas, se clasifica en el dominio RAS , un grupo especial de oncogenes y oncoproteínas que participan en la síntesis de moléculas relacionadas con la reproducción celular. ^{[ 7 ]}

Una característica de RASEF es su motivo EF-hand N-terminal y su dominio de homología Rab C-terminal , que le permite unirse al calcio. ^{[ 7 ]} Últimamente, se ha estudiado el papel de RASEF como oncoproteína . Investigar qué mutaciones la afectan y cómo podríamos inhibirlas podría permitirnos combatir cánceres con una elevada tasa de mortalidad, como el cáncer de pulmón. ^{[ 7 ]}

Al estudiar la biología molecular del cáncer, podemos identificar dos tipos de genes que intervienen en su desarrollo:

• Genes supresores de tumores : Inhiben la formación de tumores.
• Oncogenes : Estimulan la proliferación celular. En este grupo se encuentran los miembros de la familia RAS.

Los oncogenes generalmente codifican factores de crecimiento y sus receptores, enzimas relacionadas con la transducción de señales o factores de transcripción del ADN. Cuando estos genes sufren algún tipo de mutación o translocación, pueden cambiar su conformación y provocar una actividad catalítica en la reproducción celular que normalmente está inactivada, lo que causa una proliferación celular anormal. Esto podría provocar un tumor maligno si se combina con una mutación independiente en el grupo RAS de una proteína. ^{[ 8 ]}

RASEF o Rab 45 se clasifica en la superfamilia Ras , que incluye pequeñas (20 kDa) guanosina trifosfatasas ( GTPasas ). Los miembros básicos de este grupo de proteínas son los oncogenes Ras. Se divide en cinco familias principales ( Ras , Rho , Arf/Sar , Ran y Rab ). ^{[ 9 ]} RASEF se incluye en la familia Rab (la familia más grande), que es responsable del tráfico vesicular de proteínas entre orgánulos a través de las vías endocítica y secretora. Su función es facilitar la gemación desde el compartimento donante, el transporte, la fusión de vesículas y la liberación de la carga. ^{[ 10 ]}

RASEF es una proteína de 740 aminoácidos ^{[ 11 ]} de longitud que contiene 3 regiones distintas: 2 dominios EF-mano (que a su vez contienen 2 uniones de calcio y 3 uniones de nucleótidos -se asume por similitud con otras proteínas, sin evidencia directa-), una región de hélice enrollada y un dominio de homología Rab C-terminal. ^{[ 7 ]}

Secuencia encontrada en la proteína RASEF que contiene 35 aminoácidos (36 en la segunda). Los dos dominios EF-mano se ubican consecutivamente al inicio de la proteína. Su nombre "N-terminal" indica un grupo amino (característico de este grupo de biomoléculas, al igual que el extremo C-terminal). El primero va del aminoácido 8 al 42, y el segundo del 42 al 77. ^{[ 9 ]} " EF-mano " se refiere a la forma de este dominio (similitud con la morfología de la mano derecha). Los iones Ca+2 son responsables de esta estructura, que al unirse a metales unen dos hélices alfa. ^{[ 12 ]}

Motivo estructural en proteínas: de dos a siete hélices alfa entrelazadas. Cada una de estas hélices es una secuencia repetida de 7 aminoácidos (HPPHCPC), donde H se refiere a aminoácidos hidrofóbicos . ^{[ 13 ]} La posición de los restos hidrofóbicos (exterior de la hélice alfa) causa su comportamiento anfipático . El enlace entre las diferentes cadenas, producidas en el citoplasma (región acuosa), es extremadamente fuerte, ya que aparecen fuerzas de Van der Waals entre los radicales hidrofóbicos (H), rodeados por los aminoácidos hidrofílicos ( molécula anfipática ). Este enlace se conoce como el "empaquetamiento de nudos en agujeros". ^{[ 14 ]} El motivo de hélice enrollada , ubicado en la región intermedia de la proteína, es responsable de la autointeracción. ^{[ 15 ]}

Ubicado en el extremo de la proteína (opuesto al dominio N-terminal), es un grupo carboxilo (COOH). En esta región, hay enlaces de nucleótidos de guanina a trifosfatos y difosfatos. La variabilidad de este dominio es responsable de la alta presencia de elementos necesarios en las uniones entre las proteínas y sus dianas en la membrana. ^{[ 16 ]} Tanto el dominio de homología Rab C-terminal como la región intermedia de la proteína son responsables de la localización intracelular de la proteína ( región perinuclear ).

RASEF interviene de forma directa en procesos biológicos como el transporte de proteínas y la transducción de señales mediada por pequeñas GTPasas . Sus funciones moleculares incluyen la unión a GTP y la unión a iones de calcio . ^{[ 17 ]}

Como se mencionó anteriormente, RASEF tiene tres regiones estructurales distintas: el dominio Rab del extremo C, el dominio EF-hand del extremo N y la región central de autointeracción. Cada una de ellas tiene una función individual.

Las formas de nucleótidos de guanina del dominio Rab regulan la localización de la proteína. RASEF se encuentra principalmente en la región perinuclear de la célula. Además, la región media de la proteína también parece estar involucrada en la localización perinuclear. Esto podría deberse a su interacción con compartimentos de membrana. La función del dominio EF-hand aún está por descubrirse. Sin embargo, se especula que, debido a sus cambios conformacionales al unirse a iones Ca2+, y siendo estos responsables de las interacciones con moléculas diana, la función principal del dominio EF-hand, en cooperación con el dominio Rab, es regular el tráfico de membrana . Más de 60 proteínas GTPasa de la familia Rab desempeñan funciones clave en la regulación del tráfico de membrana. Esto no es sorprendente dada la cantidad y variedad de compartimentos intracelulares, que requieren un alto nivel de control para asegurar una entrega y fusión adecuadas de vesículas en el sitio correcto. ^{[ 7 ]}

Esto vincula la proteína RASEF directamente con los mecanismos de crecimiento celular, lo que la hace susceptible de desempeñar un papel decisivo en la aparición de células cancerosas.

Las proteínas que contienen el dominio Ras y Ef-hand se sobreexpresan comúnmente en los cánceres de pulmón primarios, y su intervención es crucial para la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. Además de unirse a los iones de calcio en el extremo N-terminal, RASEF desempeña un papel importante en el crecimiento de las células de cáncer de pulmón. Esto se debe a su interacción con las moléculas ERK ( cinasa regulada por señales extracelulares ), implicadas en la regulación de la meiosis, la mitosis y las funciones postmitóticas en las células diferenciadas, cuya vía puede activarse por carcinógenos o infecciones virales. ^{[ 18 ]}

Se están realizando investigaciones para estudiar la posibilidad de utilizar RASEF como un biomarcador pronóstico clínicamente prometedor y una diana terapéutica para el cáncer de pulmón. Algunos estudios recientes han revelado la viabilidad de utilizar RASEF como diana para esta enfermedad. ^{[ 18 ]}

Además, un estudio de segregación en familias con melanoma uveal y cutáneo identificó un posible locus que alberga un gen supresor de tumores (GST). Uno de los genes en esta área (9q21), RASEF, se analizó como un posible GST, pero la ausencia de mutaciones puntuales y cambios en el número de copias no pudo confirmarlo. Actualmente, se investiga el gen RASEF en busca de posibles mutaciones y silenciamiento génico mediante la promoción de la metilación en el melanoma uveal. Parece ser el mecanismo que actúa sobre RASEF en el melanoma uveal, y el desequilibrio alélico en este locus apoya un papel de GST para el gen que contiene el dominio Ras y Ef-hand. ^{[ 19 ]}