Receptor de motilidad mediada por hialuronano

El receptor de motilidad mediada por hialuronano (HMMR) , también conocido como RHAMM (Receptor para la Motilidad Mediada por Hialuronano), es una proteína que en humanos está codificada por el gen HMMR . ^{[ 5 ]} Recientemente, RHAMM también ha sido designado CD168 ( grupo de diferenciación 168).

RHAMM se descubrió originalmente como una proteína soluble que alteraba el comportamiento migratorio de las células y se unía al hialuronano . ^{[ 6 ]} RHAMM está menos estudiada que el principal receptor de hialuronano (HA), CD44 . A diferencia de CD44 y otros receptores de la superficie celular que contienen el dominio transmembrana clásico y la secuencia señal para la secreción desde el retículo endoplasmático / complejo de Golgi , RHAMM no contiene un dominio transmembrana ni el transcrito de ARNm contiene una secuencia señal. RHAMM se localiza dentro de la célula y se exporta de forma no convencional a la superficie celular en respuesta a ciertos estímulos definidos, como heridas y citocinas, incluido el TGF-β. ^{[ 7 ]} El mecanismo de exportación no convencional preciso para transportar RHAMM al espacio extracelular aún no está claro, pero puede implicar canales o proteínas de transporte, actividad flippasa o exocitosis, de forma similar a otras proteínas de la superficie celular exportadas de forma no convencional, como BFGF1,2 y epimorfina. ^{[ 8 ]}

Intracelularmente, RHAMM se asocia con los microtúbulos y, trabajando con BRCA1 y BARD1 , desempeña un papel en la regulación de la mitosis, ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} y en el mantenimiento de la integridad del huso mitótico. ^{[ 11 ]} RHAMM también se une directamente a ERK1 y forma complejos con ERK1,2 y MEK1, ^{[ 11 ]} lo que sugiere un papel como proteína andamio que dirige estas MAP quinasas al núcleo. ^{[ 12 ]}

Extracelularmente, RHAMM se asocia con CD44 y, al unirse al hialuronano , activa vías de señalización intracelular, principalmente la vía MAPK a través de la activación de ERK1,2 ^{[ 13 ].} Se han observado variantes de RHAMM causadas por empalme alternativo , y se ha propuesto el uso de codones de inicio alternativos en ratones y se ha observado directamente en humanos. ^{[ 5 ].}

RHAMM se sobreexpresa en el cáncer de mama y su expresión en los subtipos triple negativo y HER2 se asocia con un mal pronóstico. ^{[ 14 ]} Las formas de empalme alternativo de RHAMM pueden estar reguladas positivamente en algunos tipos de tumores, promoviendo la progresión tumoral. ^{[ 15 ]} La presencia de subconjuntos de células tumorales de mama con alta expresión de RHAMM se asocia con una menor supervivencia libre de metástasis ^{[ 16 ]} y media la migración, transformación y diseminación metastásica de la línea celular humana de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 . ^{[ 17 ]}

Los niveles elevados de RHAMM y hialuronano se asocian con la probabilidad de sufrir un fracaso bioquímico en pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio. ^{[ 18 ]} RHAMM también es uno de los 3 biomarcadores asociados con la agresividad en un análisis multivariado de tumores de próstata humanos ^{[ 19 ]} y los niveles elevados de RHAMM se asocian tanto con la terapia de privación de andrógenos como con la enfermedad resistente a la castración . ^{[ 20 ]} RHAMM también se ha identificado como uno de los 4 productos génicos identificados en células tumorales circulantes en pacientes con adenocarcinoma de pulmón . ^{[ 21 ]}

Aunque RHAMM ha sido menos estudiado que CD44 en el proceso de metástasis del cáncer , es probable que sea igual de importante en este proceso y puede actuar en conjunto con, o independientemente de CD44 para promover la motilidad celular. El aumento de la expresión de RHAMM se correlaciona con metástasis en el cáncer colorrectal, entre otros. ^{[ 22 ]} Mecánicamente, se ha demostrado que RHAMM promueve la motilidad celular a través de varias vías diferentes. Al igual que CD44, RHAMM puede promover el recambio de adhesión focal controlando la fosforilación de la quinasa de adhesión focal (FAK) y cooperando con las integrinas α4β1 y α5β1 . ^{[ 23 ]} RHAMM también activa una serie de quinasas posteriores, incluyendo el aumento de la intensidad y el mantenimiento de la duración de la activación de ERK1 / ERK2 a través de la vía de la quinasa map (MAPK), pp60 ( c-src ), y los objetivos posteriores de la quinasa rho (ROK). ^{[ 24 ]} Finalmente, una vez establecida una lesión metastásica, RHAMM puede cooperar con CD44 para promover la angiogénesis al promover la migración de células endoteliales vecinas hacia el tumor. ^{[ 25 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .