Ribonucleasa L

La ribonucleasa L o RNasa L (de latente ), conocida a veces como ribonucleasa 4 o ribonucleasa dependiente de la oligoadenilato sintetasa 2'-5' , es una ribonucleasa inducida por interferón (IFN) que, al activarse, destruye todo el ARN dentro de la célula (tanto celular como viral) e inhibe la exportación de ARNm. ^{[ 5 ] [ 6 ]} La RNasa L es una enzima que en humanos está codificada por el gen RNASEL . ^{[ 7 ]}

Este gen codifica un componente del sistema de oligoadenilato 2'-5' (2'-5'A) regulado por interferón, que interviene en las funciones antivirales y antiproliferativas de los interferones. La ARNasa L se activa por dimerización, que ocurre tras la unión del 2'-5'A, y da como resultado la escisión de todo el ARN de la célula. Esto puede conducir a la activación de MDA5 , una ARN helicasa implicada en la producción de interferones.

La RNasa L está presente en cantidades ínfimas durante el ciclo celular normal. Cuando el interferón se une a los receptores celulares, activa la transcripción de unos 300 genes para generar el estado antiviral. Entre las enzimas producidas se encuentra la RNasa L, que inicialmente se encuentra en forma inactiva. Un conjunto de genes transcritos codifica la 2'-5' Oligoadenilato Sintetasa (OAS) . ^{[ 8 ]} El ARN transcrito se procesa y modifica en el núcleo antes de llegar al citoplasma y traducirse en una forma inactiva de OAS. La localización de la OAS en la célula y la longitud del oligoadenilato 2'-5' dependen de las modificaciones postranscripcionales y postraduccionales de la OAS. ^{[ 8 ]}

La OAS solo se activa durante una infección viral, cuando se produce una unión fuerte de la forma inactiva de la proteína con un ARN bicatenario viral , compuesto por el ARN monocatenario del retrovirus y su cadena complementaria . Una vez activa, la OAS convierte el ATP en pirofosfato y oligoadenilatos unidos en 2'-5' (2-5A), que se fosforilan en el extremo 5'. ^{[ 9 ]} Las moléculas de 2-5A se unen a la RNasa L, promoviendo su activación por dimerización. En su forma activada, la RNasa L escinde todas las moléculas de ARN en la célula, lo que conduce a la autofagia y la apoptosis . Algunos de los fragmentos de ARN resultantes también pueden inducir la producción de IFN-β, como se indica en la sección de Importancia. ^{[ 10 ]}

Esta dimerización y activación de la RNasa L puede detectarse mediante transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) , añadiendo oligorribonucleótidos que contienen un extintor y un fluoróforo en posiciones opuestas a una solución con RNasa L inactiva. La señal FRET se registra cuando el extintor y el fluoróforo se encuentran muy cerca. Tras la adición de moléculas de 2-5A, la RNasa L se activa, escindiendo los oligorribonucleótidos e interfiriendo en la señal FRET. ^{[ 11 ]}

In vitro, la RNasa L puede ser inhibida por la curcumina . ^{[ 12 ]}

La RNasa L forma parte de la defensa inmunitaria innata del organismo, concretamente del estado antiviral de la célula. Cuando una célula se encuentra en este estado, es altamente resistente a los ataques virales y está preparada para sufrir apoptosis tras una infección viral exitosa. La degradación de todo el ARN dentro de la célula (que suele producirse con el cese de la actividad de traducción causado por la proteína quinasa R ) es la última defensa de la célula contra un virus antes de que intente la apoptosis.

El interferón beta (IFN-β), un interferón de tipo I responsable de la actividad antiviral, es inducido por la RNasa L y la proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma (MDA5) en la célula infectada. La relación entre la RNasa L y la MDA5 en la producción de IFN se ha confirmado con pruebas de siRNA que silencian la expresión de cualquiera de las moléculas y observan una marcada disminución en la producción de IFN. ^{[ 13 ]} Se sabe que la MDA5, una helicasa de ARN , se activa por el dsRNA complejo de alto peso molecular transcrito del genoma viral. ^{[ 13 ] [ 14 ]} En una célula con RNasa L, la actividad de la MDA5 puede verse aún más potenciada. ^{[ 13 ]} Cuando está activa, la RNasa L corta e identifica el ARN viral y lo introduce en los sitios de activación de la MDA5, lo que potencia la producción de IFN-β. Los fragmentos de ARN producidos por la RNasa L tienen regiones de doble cadena, así como marcadores específicos, que permiten su identificación por la RNasa L y MDA5. ^{[ 10 ]} Algunos estudios han sugerido que los altos niveles de RNasa L podrían inhibir la producción de IFN-β, pero aún existe una clara relación entre la actividad de la RNasa L y la producción de IFN-β. ^{[ 10 ]}

Además, se ha demostrado que la RNasa L está implicada en muchas enfermedades. En 2002, el locus "cáncer de próstata hereditario 1" (HPC1) se mapeó en el gen RNASEL , lo que indica que las mutaciones en este gen causan una predisposición al cáncer de próstata. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} Se han investigado las alteraciones de la vía OAS/RNasa L en el síndrome de fatiga crónica (SFC). ^{[ 18 ] [ 19 ]}

• ribonucleasa+L,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.