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Articulo de referencia

Rab (proteína G)

La familia de proteínas Rab pertenece a la superfamilia Ras de pequeñas proteínas G. [ 1 ] Actualmente se han identificado aproximadamente 70 tipos de Rabs en humanos . [ 2 ] La...

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La familia de proteínas Rab pertenece a la superfamilia Ras de pequeñas proteínas G. [ 1 ] Actualmente se han identificado aproximadamente 70 tipos de Rabs en humanos . [ 2 ] Las proteínas Rab generalmente poseen un plegamiento GTPasa , que consiste en una lámina beta de seis hebras flanqueada por cinco hélices alfa . [ 3 ]

Las GTPasas Rab regulan numerosos pasos del tráfico de membranas, incluyendo la formación de vesículas, su movimiento a lo largo de las redes de actina y tubulina , y la fusión de membranas. Estos procesos conforman la ruta mediante la cual las proteínas de la superficie celular se transportan desde el aparato de Golgi hasta la membrana plasmática y se reciclan. El reciclaje de proteínas de superficie devuelve a la superficie aquellas proteínas cuya función consiste en transportar otra proteína o sustancia al interior de la célula, como el receptor de transferrina, o bien sirve como mecanismo para regular la cantidad de un determinado tipo de moléculas proteicas en la superficie.

Función

Los cuatro pasos del transporte de vesículas de la proteína Rab (enumerados en el texto)

Las proteínas Rab son proteínas de membrana periféricas , ancladas a una membrana mediante un grupo lipídico unido covalentemente a un aminoácido. Específicamente, las Rab se anclan mediante grupos prenil en dos cisteínas del extremo C-terminal. Las proteínas de escolta de Rab (REP) transportan la Rab recién sintetizada y prenilada a su membrana de destino uniéndose a los grupos prenil hidrofóbicos e insolubles y transportando la Rab a través del citoplasma. Los grupos prenil lipídicos pueden entonces insertarse en la membrana, anclando la Rab en la cara citoplasmática de una vesícula o en la membrana plasmática. Debido a que las proteínas Rab se anclan a la membrana mediante una región C-terminal flexible, pueden considerarse como un "globo atado a una cuerda".

Las proteínas Rab alternan entre dos conformaciones: una forma inactiva unida a GDP (difosfato de guanosina) y una forma activa unida a GTP (trifosfato de guanosina). Un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) cataliza la conversión de la forma unida a GDP a la unida a GTP, activando así la proteína Rab. La hidrólisis de GTP inherente a las proteínas Rab puede potenciarse mediante una proteína activadora de GTPasa (GAP), lo que conduce a la inactivación de Rab. Los REP transportan únicamente la forma unida a GDP de Rab, y los efectores de Rab, proteínas con las que Rab interactúa y a través de las cuales funciona, solo se unen a la forma unida a GTP de Rab. Los efectores de Rab son muy heterogéneos, y cada isoforma de Rab posee numerosos efectores mediante los cuales lleva a cabo múltiples funciones. La unión específica del efector a la proteína Rab permite que esta sea eficaz; por el contrario, el cambio conformacional de la proteína Rab al estado inactivo provoca la disociación del efector de la proteína Rab. [ 4 ]

Las proteínas efectoras tienen una de cuatro funciones diferentes.

  1. Brotación, selección y recubrimiento de la carga
  2. Transporte de vesículas
  3. Desensamblaje y anclaje de vesículas
  4. Fusión de vesículas [ 4 ]

Tras la fusión de la membrana y la disociación del efector, la proteína Rab se recicla y regresa a su membrana de origen. Un inhibidor de la disociación de GDP (GDI) se une a los grupos prenil de la forma inactiva de Rab unida a GDP, inhibe el intercambio de GDP por GTP (que reactivaría la proteína Rab) y la devuelve a su membrana original.

Importancia clínica

Las proteínas Rab y sus funciones son esenciales para el correcto funcionamiento de los orgánulos , y como tales, cuando se introduce cualquier desviación en el ciclo de las proteínas Rab, se producen estados patológicos fisiológicos. [ 5 ]

coroideremia

La coroideremia es causada por una mutación con pérdida de función en el gen CHM , que codifica la proteína de escolta de Rab (REP-1). Tanto REP-1 como REP-2 (una proteína similar a REP-1) participan en la prenilación y el transporte de las proteínas Rab. [ 6 ] Se ha descubierto que Rab27 depende preferentemente de REP-1 para la prenilación, lo que podría ser la causa subyacente de la coroideremia. [ 7 ]

Discapacidad intelectual

Se ha demostrado que las mutaciones en el gen GDI1 , que codifica un inhibidor de la disociación de nucleótidos de guanosina, provocan discapacidad intelectual inespecífica ligada al cromosoma X. En un estudio realizado en ratones, los portadores de una deleción del gen GDI1 mostraron anomalías marcadas en la formación de la memoria a corto plazo y en los patrones de interacción social. Cabe destacar que los patrones sociales y conductuales que presentan los ratones portadores de la proteína GDI1 son similares a los observados en humanos con la misma deleción. Mediante extractos cerebrales de los ratones mutantes, se ha demostrado que la pérdida del gen GDI1 conduce a la acumulación de las proteínas Rab4 y Rab5, inhibiendo así su función. [ 4 ]

Cáncer/carcinogénesis

La evidencia muestra que la sobreexpresión de GTPasas Rab tiene una relación notable con la carcinogénesis , como en el cáncer de próstata. [ 8 ] [ 9 ] Existen muchos mecanismos por los cuales se ha demostrado que la disfunción de la proteína Rab causa cáncer. Por mencionar algunos, la expresión elevada de la proteína oncogénica Rab1, junto con las proteínas Rab1A, promueve el crecimiento de tumores, a menudo con un mal pronóstico. La sobreexpresión de Rab23 se ha relacionado con el cáncer gástrico . Además de causar cáncer directamente, la desregulación de las proteínas Rab también se ha relacionado con la progresión de tumores ya existentes y contribuye a su malignidad. [ 5 ]

enfermedad de Parkinson

Las mutaciones de la proteína Rab39b se han relacionado con la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X y también con una forma rara de la enfermedad de Parkinson . [ 10 ]

Tipos de proteínas Rab

Hasta el momento, se han identificado aproximadamente 70 proteínas Rab diferentes en humanos. [ 2 ] Suelen estar implicadas en el tráfico de vesículas. Su complejidad puede entenderse si se las considera como etiquetas de dirección para el tráfico de vesículas, que definen la identidad y la ruta de las mismas. Entre paréntesis se muestran los nombres equivalentes en los organismos modelo Saccharomyces cerevisiae [ 11 ] y Aspergillus nidulans . [ 12 ]

Otras proteínas Rab

Referencias

  1. ↑ Stenmark H, Olkkonen VM (2001). "La familia de GTPasas Rab" . Genome Biology . 2 (5) REVIEWS3007. doi : 10.1186/gb-2001-2-5-reviews3007 . PMC 138937. PMID 11387043. Archivado del original el 24 de abril de 2015. Recuperado el 20 de agosto de 2012 .  
  2. 1 2 Seto, Shintaro; Tsujimura, Kunio; Horii, Toshinobu; Koide, Yukio (1 de enero de 2014), "Capítulo 10: Supervivencia de micobacterias en macrófagos alveolares como resultado de la inhibición de la formación de autofagosomas por Coronin-1a" , en Hayat, MA (ed.), Autofagia: cáncer, otras patologías, inflamación, inmunidad, infección y envejecimiento , Amsterdam: Academic Press, págs . 170, doi : 10.1016/b978-0-12-405877-4.00010-x , ISBN  978-0-12-405877-4, consultado el 19 de noviembre de 2020
  3. ↑ Hutagalung AH, Novick PJ (enero de 2011). "Función de las GTPasas Rab en el tráfico de membranas y la fisiología celular" . Physiological Reviews . 91 (1): 119–49 . doi : 10.1152/physrev.00059.2009 . PMC 3710122. PMID 21248164 .  
  4. 1 2 3 Seabra MC, Mules EH, Hume AN ​​(enero de 2002). "GTPasas Rab, tráfico intracelular y enfermedad". Trends in Molecular Medicine . 8 (1): 23– 30. doi : 10.1016/s1471-4914(01)02227-4 . PMID 11796263 . 
  5. 1 2 Tzeng HT, Wang YC (octubre de 2016). "Tráfico de vesículas mediado por Rab en el cáncer" . Journal of Biomedical Science . 23 (1): 70. doi : 10.1186/s12929-016-0287-7 . PMC 5053131. PMID 27716280 .  
  6. ↑ Cremers FP, Armstrong SA, Seabra MC, Brown MS, Goldstein JL (enero de 1994). "REP-2, una proteína escolta Rab codificada por el gen similar a la coroideremia" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (3): 2111– 7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42142-9 . PMID 8294464 . 
  7. ↑ Seabra MC, Ho YK, Anant JS (13 de octubre de 1995). "Geranilailgeranilación deficiente de Ram/Rab27 en la coroideremia" . The Journal of Biological Chemistry . 270 (41): 24420– 24427. doi : 10.1074/jbc.270.41.24420 . PMID 7592656 . 
  8. ↑ Johnson IR, Parkinson-Lawrence EJ, Shandala T, Weigert R, Butler LM, Brooks DA (diciembre de 2014). " La alteración de la biogénesis de los endosomas en el cáncer de próstata tiene potencial como biomarcador" . Molecular Cancer Research . 12 (12): 1851– 62. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0074 . PMC 4757910. PMID 25080433 .  
  9. ↑ Johnson IR, Parkinson-Lawrence EJ, Keegan H, Spillane CD, Barry-O'Crowley J, Watson WR, et al. (noviembre de 2015). "Expresión génica endosómica: ¿un nuevo indicador para el pronóstico de pacientes con cáncer de próstata?" . Oncotarget . 6 (35): 37919– 29. doi : 10.18632/oncotarget.6114 . PMC 4741974 . PMID 26473288 .   
  10. ↑ Lesage S, Bras J, Cormier-Dequaire F, Condroyer C, Nicolas A, Darwent L, Guerreiro R, Majounie E, Federoff M, Heutink P, Wood NW, Gasser T, Hardy J, Tison F, Singleton A, Brice A (junio de 2015). " Las mutaciones con pérdida de función en RAB39B están asociadas con la enfermedad de Parkinson típica de inicio temprano" . Neurology. Genetics . 1 (1) e9. doi : 10.1212/NXG.0000000000000009 . PMC 4821081. PMID 27066548 .  
  11. ↑ "Base de datos del genoma de Saccharomyces (SGD)" . Organización del Genoma de la Levadura . Universidad de Stanford.
  12. ↑ "Base de datos del genoma de Aspergillus (AspGD)" . Universidad de Stanford. Archivado del original el 25 de mayo de 2021. Consultado el 18 de junio de 2015 .
  13. ↑ Kessler D, Gruen GC, Heider D, Morgner J, Reis H, Schmid KW, Jendrossek V (2012). "La acción de las pequeñas GTPasas Rab11 y Rab25 en el tráfico de vesículas durante la migración celular" . Fisiología Celular y Bioquímica . 29 ( 5–6 ): 647–56 . doi : 10.1159/000295249 . PMID 22613965 .