Racemización

En química , la racemización es la conversión, mediante calor o reacción química, de un compuesto ópticamente activo en una forma racémica (ópticamente inactiva). Esto crea una proporción molar 1:1 de enantiómeros y se denomina mezcla racémica (es decir, contiene cantidades iguales de formas (+) y (−)). Las formas positiva y negativa se denominan dextrorrotación y levorrotación . ^{[ 1 ]} Los enantiómeros D y L están presentes en cantidades iguales, y la muestra resultante se describe como una mezcla racémica o un racemato. La racemización puede producirse a través de diversos mecanismos y tiene especial importancia en farmacología, ya que los diferentes enantiómeros pueden tener distintos efectos farmacológicos.

Las moléculas quirales tienen dos formas (en cada punto de asimetría), que difieren en sus características ópticas: la forma levógira (la forma (−) ) rota en sentido antihorario en el plano de polarización de un haz de luz, mientras que la forma dextrógira (la forma (+) ) rota en sentido horario en el plano de polarización de un haz de luz. ^{[ 1 ]} Las dos formas, que no son superponibles cuando se rotan en el espacio tridimensional, se denominan enantiómeros . Esta notación no debe confundirse con la nomenclatura D y L de las moléculas, que se refiere a la similitud estructural con el D -gliceraldehído y el L -gliceraldehído. Además, ( R )- y ( S )- se refieren a la estructura química de la molécula según las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog para la nomenclatura, en lugar de la rotación de la luz. La notación R/S es la notación principal que se usa actualmente para +/- porque la notación D y L se usa principalmente para azúcares y aminoácidos. ^{[ 2 ]}

La racemización se produce cuando una forma pura de un enantiómero se convierte en una proporción igual de ambos enantiómeros, formando un racemato . Cuando hay igual número de moléculas dextrógiras y levógiras, la rotación óptica neta del racemato es cero. Los enantiómeros también deben distinguirse de los diastereómeros , que son un tipo de estereoisómeros con estructuras moleculares diferentes alrededor de un estereocentro y que no son imágenes especulares.

La racemización parcial o completa de la estereoquímica en disoluciones es resultado de mecanismos SN1 . Sin embargo, cuando se produce una inversión completa de la configuración estereoquímica en una reacción de sustitución , la reacción responsable es SN2 . ^{[ 3 ]}

En estado sólido, las mezclas racémicas pueden presentar propiedades físicas diferentes a las de sus enantiómeros puros debido a las interacciones intermoleculares diferenciales (véase la sección de Importancia Biológica). El cambio de un enantiómero puro a un racemato puede modificar su densidad, punto de fusión, solubilidad, calor de fusión, índice de refracción y sus diversos espectros. La cristalización de un racemato puede dar lugar a formas (+) y (−) separadas, o a un único compuesto racémico. Sin embargo, en estado líquido y gaseoso, las mezclas racémicas se comportarán con propiedades físicas idénticas, o casi idénticas, a las de sus enantiómeros puros . ^{[ 4 ]}

En general, la mayoría de las reacciones bioquímicas son estereoselectivas, por lo que solo un estereoisómero produce el producto deseado, mientras que el otro simplemente no participa o puede causar efectos secundarios. Cabe destacar que la forma L de los aminoácidos y la forma D de los azúcares (principalmente glucosa) suelen ser las formas biológicamente reactivas. Esto se debe a que muchas moléculas biológicas son quirales y, por lo tanto, las reacciones entre enantiómeros específicos producen estereoisómeros puros. ^{[ 5 ]} También es importante mencionar que todos los residuos de aminoácidos existen en la forma L. Sin embargo, las bacterias producen residuos de aminoácidos D que se polimerizan en polipéptidos cortos que se encuentran en las paredes celulares bacterianas. Estos polipéptidos son menos digeribles por las peptidasas y se sintetizan mediante enzimas bacterianas en lugar de la traducción del ARNm, que normalmente produciría aminoácidos L. ^{[ 5 ]}

La naturaleza estereoselectiva de la mayoría de las reacciones bioquímicas implica que los diferentes enantiómeros de una sustancia química pueden tener propiedades y efectos distintos en una persona. Muchos fármacos psicotrópicos muestran diferente actividad o eficacia entre sus isómeros; por ejemplo, la anfetamina se suele dispensar como sales racémicas, mientras que la dextroanfetamina, más activa, se reserva para casos refractarios o indicaciones más graves. Otro ejemplo es la metadona , de la cual un isómero actúa como agonista opioide y el otro como antagonista del receptor NMDA . ^{[ 6 ]}

La racemización de fármacos puede ocurrir in vivo . La talidomida, en su enantiómero ( R ), es eficaz contra las náuseas matutinas , mientras que el enantiómero ( S ) es teratogénico y causa defectos congénitos cuando se toma durante el primer trimestre del embarazo. Si solo se administra un enantiómero a un sujeto humano, ambas formas pueden encontrarse posteriormente en el suero sanguíneo. ^{[ 7 ]} Por lo tanto, el fármaco no se considera seguro para mujeres en edad fértil y, aunque tiene otros usos, su uso está estrictamente controlado. ^{[ 8 ] [ 9 ]} La talidomida puede utilizarse para tratar el mieloma múltiple . ^{[ 10 ]}

Otro fármaco de uso común es el ibuprofeno, que solo es antiinflamatorio como un enantiómero, mientras que el otro es biológicamente inerte. De igual modo, el estereoisómero ( S ) es mucho más reactivo que el enantiómero ( R ) en el citalopram (Celexa), un antidepresivo que inhibe la recaptación de serotonina, es activo. ^{[ 11 ] [ 5 ] [ 12 ]} La estabilidad configuracional de un fármaco es, por lo tanto, un área de interés en la investigación farmacéutica. ^{[ 13 ]} La producción y el análisis de enantiómeros en la industria farmacéutica se estudian en el campo de la síntesis orgánica quiral.

La racemización puede lograrse simplemente mezclando cantidades iguales de dos enantiómeros puros. La racemización también puede ocurrir en una interconversión química. Por ejemplo, cuando ( R )-3-fenil-2- butanona se disuelve en etanol acuoso que contiene NaOH o HCl , se forma un racemato. La racemización ocurre a través de una forma enólica intermedia en la que el antiguo estereocentro se vuelve planar y por lo tanto aquiral. ^{[ 14 ] : 373} Un grupo entrante puede acercarse desde cualquier lado del plano, por lo que hay una probabilidad igual de que la protonación de vuelta a la cetona quiral produzca una forma R o una forma S , resultando en un racemato.

La racemización puede producirse a través de algunos de los siguientes procesos:

• Las reacciones de sustitución que transcurren a través de un carbocatión intermedio libre, como las reacciones de sustitución unimolecular , dan lugar a la adición no estereoselectiva de sustituyentes, lo que resulta en racemización.
• Si bien las reacciones de eliminación unimolecular también transcurren a través de un carbocatión, no dan lugar a un centro quiral. En cambio, producen un conjunto de isómeros geométricos en los que se generan formas trans / cis ( E / Z ), en lugar de racematos.
• En una reacción de sustitución electrofílica alifática unimolecular , si el carbanión es planar o si no puede mantener una estructura piramidal, entonces debería ocurrir racemización, aunque no siempre. ^{[ 15 ] : 517–518}
• En una reacción de sustitución radicalaria , si la formación del radical libre tiene lugar en un carbono quiral, casi siempre se observa racemización. ^{[ 15 ] : 610}

La tasa de racemización (de formas L a una mezcla de formas L y D ) se ha utilizado para datar muestras biológicas en tejidos con tasas de recambio lentas, muestras forenses y fósiles en depósitos geológicos. Esta técnica se conoce como datación por aminoácidos .

En 1843, Louis Pasteur descubrió la actividad óptica del ácido paratartárico, o racémico, presente en el vino de uva. Separó dos cristales enantioméricos que hacían girar la luz polarizada en direcciones opuestas. ^{[ 11 ]}

• Dextrorrotación y levorrotación
• Enantiómero
• Mezcla racémica