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complejo Ragulator-Rag

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Complejo Ragulator-Rag, inactivo.
Complejo Ragulator-Rag, activo

El complejo Ragulator-Rag es un regulador de la señalización y el tráfico lisosomal en células eucariotas , que desempeña un papel importante en la regulación del metabolismo y el crecimiento celular en respuesta a la disponibilidad de nutrientes en la célula. [ 1 ] El complejo Ragulator-Rag está compuesto por cinco subunidades LAMTOR, que trabajan para regular el complejo MAPK y mTOR 1. [ 2 ] Las subunidades LAMTOR forman un complejo con la GTPasa Rag y la v-ATPasa, que se encuentra en los lisosomas de la célula y detecta la disponibilidad de aminoácidos. [ 1 ] Si el complejo Ragulator recibe señales de un bajo recuento de aminoácidos, comenzará el proceso de catabolización de la célula. Si hay una abundancia de aminoácidos disponibles para la célula, el complejo Ragulator indicará que la célula puede continuar creciendo. [ 1 ] Las proteínas Ragulator vienen en dos formas diferentes: Rag A/Rag B y Rag C/Rag D. Estas interactúan para formar heterodímeros entre sí.

Historia

mTORC1 es un complejo dentro de la membrana lisosómica que inicia el crecimiento cuando es estimulado por factores de crecimiento. Una GTPasa es un componente clave en la señalización celular , y en 2010 se descubrieron cuatro complejos RAG dentro de los lisosomas de las células. En 2008, se creía que estos complejos RAG ralentizarían la autofagia y activarían el crecimiento celular al interactuar con mTORC1. [ 3 ] Sin embargo, en 2010 se descubrió el Ragulator. Los investigadores determinaron que la función de este Ragulator era interactuar con los complejos RAG A, B, C y D para promover el crecimiento celular. Este descubrimiento también dio lugar al primer uso del término complejo "Rag-Ragulator", debido a la interacción entre estos dos. [ 4 ]

El nivel de aminoácidos, el crecimiento celular y otros factores importantes están influenciados por la vía del complejo mTOR 1. En la superficie lisosomal, los aminoácidos señalan la activación de las cuatro proteínas Rag (RagA, RagB, RagC y RagD) para translocar mTORC1 al sitio de activación. [ 5 ]

Un estudio de 2014 señaló que la AMPK (proteína quinasa activada por AMP) y la mTOR desempeñan funciones importantes en la gestión de diferentes programas metabólicos. También se descubrió que el complejo proteico v-ATPasa-Ragulator era esencial para la activación de la mTOR y la AMPK. El complejo v-ATPasa-Ragulator también se utiliza como sensor iniciador del estrés energético y sirve como sitio de anclaje endosómico para la activación de la AMPK mediada por LKB1, al formar el complejo v-ATPasa-Ragulator-AXIN/LKB1-AMPK. Esto permite un cambio entre el catabolismo y el anabolismo . [ 6 ]

En 2016, se estableció que RagA y Lamtor4 eran clave para el funcionamiento de la microglía y la regulación de la biogénesis dentro del lisosoma. Estudios posteriores también indican que el complejo Ragulator-Rag interactúa con proteínas distintas de mTORC1, incluyendo una interacción con v-ATPasa, lo que facilita funciones dentro de la microglía del lisosoma. [ 7 ]

En 2017, se creía que el Ragulator regulaba la posición del lisosoma e interactuaba con BORC, un complejo multisubunitario ubicado en la superficie de la membrana lisosomal. [ 8 ] Tanto BORC como mTORC1 trabajan juntos activando las GTPasas para cambiar la posición del lisosoma. Se concluyó que BORC y las GTPasas compiten por un sitio de unión en la proteína LAMTOR 2 para reposicionar el lisosoma. [ 9 ]

Función

Aunque las intrincadas funciones del complejo Ragulator-Rag no se comprenden del todo, se sabe que este complejo se asocia con el lisosoma y desempeña un papel clave en la regulación de la señalización de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos). [ 10 ] La señalización de mTOR es sensible a las concentraciones de aminoácidos en el citoplasma celular, y el complejo Ragulator actúa para detectar la concentración de aminoácidos y transmitir señales que activan o inhiben mTORC1 . [ 11 ]

El Ragulator, junto con las GTPasas Rag y las v-ATPasas , forman parte de una vía de identificación de aminoácidos y son necesarios para la localización del mTORC1 en la superficie del lisosoma. El Ragulator y las v-ATPasas residen en la superficie lisosomal. Las GTPasas Rag no pueden unirse directamente al lisosoma porque carecen de las proteínas necesarias para unirse a su bicapa lipídica , por lo que las GTPasas Rag deben anclarse al Ragulator. [ 12 ] El Ragulator se une a la superficie a través de la V-ATPasa. [ 13 ] El Ragulator es una estructura cristalizada compuesta por cinco subunidades diferentes: LAMTOR 1, LAMTOR 2, LAMTOR 3, LAMTOR 4, LAMTOR 5. Hay dos conjuntos de heterodímeros obligados en el complejo, LAMTOR 2/3, que se encuentra justo encima de LAMTOR 4/5. [ 12 ] El dímero LAMTOR 1 no tiene la misma estructura que las otras subunidades. LAMTOR 1 rodea a la mayor parte de los dos heterodímeros , proporcionando soporte estructural y manteniéndolos en su lugar. Cuando hay aminoácidos presentes, las subunidades se pliegan y se posicionan de tal manera que permiten que las Rag-GTPasas se anclen a su sitio de acoplamiento primario de LAMTOR 2/3 en el Ragulator. [ 12 ] Las Rag-GTPasas constan de dos conjuntos de heterodímeros; RAGs A/B y RAGs C/D. Antes de que las Rag-GTPasas puedan unirse al Ragulator, Rag A/B debe cargarse con GTP a través de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), y RAG C/D debe cargarse con GDP. [ 14 ] Una vez que las Rag-GTPasas se unen al complejo regulador, el mTORC1 puede translocarse a la superficie del lisosoma. En la superficie lisosomal, el mTORC1 se unirá a Rheb , pero solo si Rheb se cargó previamente a un GTP a través de GEF. [ 13 ] Si la cantidad de nutrientes y la concentración de aminoácidos son suficientes, el mTORC1 se activará.

Activación de mTORC1

La membrana lisosomal es la principal área donde se activa mTORC1. Sin embargo, también puede ocurrir cierta activación en el aparato de Golgi y el peroxisoma. [ 15 ] En las células de mamíferos, las GTPasas RagA y RagB son heterodímeros con RagC y RagD, respectivamente. Cuando hay suficientes aminoácidos presentes, la GTPasa RagA/B se activa, lo que conduce a la translocación de mTORC1 del citoplasma a la superficie del lisosoma, a través de Raptor. Este proceso acerca mTORC1 lo suficiente a Rheb para que Rheb pueda (1) causar un cambio conformacional en mTORC1, lo que conlleva un aumento en el recambio de sustrato, o (2) inducir la actividad quinasa de mTORC1. Las Rag no contienen secuencias de direccionamiento a la membrana y, como resultado, dependen del complejo Ragulator-Rag completo para unirse al lisosoma y activar mTORC1. [ 16 ]

Si bien la mayoría de los aminoácidos activan indirectamente mTORC1 en mamíferos, la leucina tiene la capacidad de activar directamente mTORC1 en células con deficiencia de aminoácidos. La levadura contiene LRS (leuciltRNA sintetasa), una molécula que puede interactuar con Rags, activándola directamente. [ 16 ]

Estructura

Complejo Ragulator con Lamtor 1 en verde, Lamtor 2 en azul, Lamtor 3 en rojo, Lamtor 4 en amarillo y Lamtor 5 en morado. ( PDB : 5Y39 )

El complejo consta de cinco subunidades, [ 2 ] llamadas LAMTOR 1-5 ( adaptador endosomal/lisosomal tardío, activador mapk y mtor 1 ), sin embargo, varias tienen nombres alternativos.

Referencias

  1. 1 2 3 Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (septiembre de 2012). "Aminoácidos y mTORC1: de los lisosomas a la enfermedad" . Trends in Molecular Medicine . 18 (9): 524– 33. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . PMC 3432651. PMID 22749019 .  
  2. 1 2 Zhang, Tianlong; Wang, Rong; Wang, Zhijing; Wang, Xiangxiang; Wang, Fang; Ding, Jianping (2017-11-09). "Base estructural para el funcionamiento de Ragulator como andamio en el anclaje a la membrana de las GTPasas Rag y mTORC1" . Nature Communications . 8 (1): 1394. Bibcode : 2017NatCo...8.1394Z . doi : 10.1038/s41467-017-01567-4 . ISSN 2041-1723 . PMC 5680233. PMID 29123114 .   
  3. ↑ Kim E, Goraksha-Hicks P, Li L, Neufeld TP, Guan KL (agosto de 2008). "Regulación de TORC1 por GTPasas Rag en la respuesta a nutrientes" . Nature Cell Biology . 10 (8): 935–45 . doi : 10.1038/ncb1753 . PMC 2711503. PMID 18604198 .  
  4. ↑ Sancak Y, Bar-Peled L, Zoncu R, Markhard AL, Nada S, Sabatini DM (abril de 2010). " El complejo Ragulator-Rag dirige mTORC1 a la superficie lisosomal y es necesario para su activación por aminoácidos" . Cell . 141 (2): 290–303 . doi : 10.1016/j.cell.2010.02.024 . PMC 3024592. PMID 20381137 .  
  5. ↑ Bar-Peled L, Schweitzer LD, Zoncu R, Sabatini DM (septiembre de 2012). "Ragulator es un GEF para las GTPasas rag que señalan los niveles de aminoácidos a mTORC1" . Cell . 150 (6): 1196–208 . doi : 10.1016/j.cell.2012.07.032 . PMC 3517996. PMID 22980980 .  
  6. ^ Zhang C, Jiang B, Li M, Zhu M, Peng Y, Zhang Y, Wu Y, Li TY, Liang Y, Lu Z, Lian G, Liu Q, Guo H, Yin Z, Ye Z, Han J, Wu J, Yin H, Lin S, Lin S (septiembre de 2014). "El complejo lisosomal v-ATPasa-Rregulador es un activador común de AMPK y mTORC1, que actúa como un interruptor entre catabolismo y anabolismo" . Metabolismo celular . 20 (3): 526– 540. doi : 10.1016/j.cmet.2014.06.014 . PMID 25002183 . 
  7. ↑ Shen K, Sidik H, Talbot WS (enero de 2016). "El complejo Rag-Ragulator regula la función lisosomal y el flujo fagocítico en la microglía" . Cell Reports . 14 (3): 547– 559. doi : 10.1016/j.celrep.2015.12.055 . PMC 4731305. PMID 26774477 .  
  8. ↑ Pu J, Schindler C, Jia R, Jarnik M, Backlund P, Bonifacino JS (abril de 2015). "BORC, un complejo multisubunitario que regula el posicionamiento de los lisosomas" . Developmental Cell . 33 (2): 176–88 . doi : 10.1016/j.devcel.2015.02.011 . PMC 4788105. PMID 25898167 .  
  9. ↑ Colaço A, Jäättelä M (diciembre de 2017). "Ragulator: un regulador multifacético de la señalización y el tráfico lisosomal" . The Journal of Cell Biology . 216 (12): 3895–3898 . doi : 10.1083/jcb.201710039 . PMC 5716293. PMID 29138253 .  
  10. ↑ Bar-Peled L, Sabatini DM (julio de 2014). " Regulación de mTORC1 por aminoácidos" . Trends in Cell Biology . 24 (7): 400– 6. doi : 10.1016/j.tcb.2014.03.003 . PMC 4074565. PMID 24698685 .  
  11. ↑ Laplante M, Sabatini DM (abril de 2012). "Señalización de mTOR en el control del crecimiento y la enfermedad" . Cell . 149 (2): 274–93 . doi : 10.1016/j.cell.2012.03.017 . PMC 3331679. PMID 22500797 .  
  12. ^ Su MY, Morris KL, Kim DJ, Fu Y , Lawrence R, Stjepanovic G, Zoncu R, Hurley JH (diciembre de 2017) . "Estructura híbrida del complejo de activación mTORC1 RagA / C-Ragulator" . Célula molecular . 68 (5): 835–846.e3. doi : 10.1016/j.molcel.2017.10.016 . PMC 5722659 . PMID 29107538 .  
  13. 1 2 Wolfson RL, Sabatini DM (agosto de 2017). " El amanecer de la era de los sensores de aminoácidos para la vía mTORC1" . Cell Metabolism . 26 (2): 301– 309. doi : 10.1016/j.cmet.2017.07.001 . PMC 5560103. PMID 28768171 .  
  14. ↑ Cherfils J (diciembre de 2017). "Codificación de la alostería en la señalización de mTOR: la estructura del complejo GTPasa Rag/Ragulator" . Molecular Cell . 68 (5): 823–824 . doi : 10.1016/j.molcel.2017.11.027 . PMID 29220648 . 
  15. ↑ Yao Y, Jones E, Inoki K (julio de 2017). " Regulación lisosomal de mTORC1 por aminoácidos en células de mamíferos" . Biomolecules . 7 (3): 51. doi : 10.3390/biom7030051 . PMC 5618232. PMID 28686218 .  
  16. 1 2 Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (agosto de 2013). " Rheb y Rags se unen en el lisosoma para activar mTORC1". Biochemical Society Transactions . 41 (4): 951– 5. doi : 10.1042/BST20130037 . PMID 23863162. S2CID 8237502 .