Hispanopedia WikiEl ciclo de Randle , también conocido como ciclo glucosa-ácido graso , es un proceso metabólico que implica la inhibición cruzada de la glucosa y los ácidos grasos como sustratos . [ 1 ] Se postula que desempeña un papel en la explicación de la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina . [ 2 ] [ 3 ]
Recibió su nombre en honor a Philip Randle , quien lo describió en 1963. [ 4 ]
Ciclo
El ciclo de Randle es un mecanismo bioquímico que implica la competencia entre la glucosa y los ácidos grasos por su oxidación y captación en el músculo y el tejido adiposo . Este ciclo controla la selección de combustible y adapta la oferta y la demanda de sustratos en los tejidos normales. Además del control hormonal más general sobre el metabolismo del combustible, este ciclo añade un ajuste fino mediado por nutrientes. Esta adaptación a la disponibilidad de nutrientes se aplica a la interacción entre el tejido adiposo y el músculo. Las hormonas que controlan la lipólisis del tejido adiposo afectan las concentraciones circulantes de ácidos grasos; estas, a su vez, controlan la selección de combustible en el músculo. Los mecanismos involucrados en el ciclo de Randle incluyen el control alostérico, la fosforilación reversible y la expresión de enzimas clave. [ 5 ] El balance energético de las comidas con diferente composición de macronutrientes es idéntico, pero los balances de glucosa y grasa que contribuyen al balance energético general cambian recíprocamente con la composición de la comida. [ 6 ]
La glucosa se conserva y se redirige.
estado de ayuno
Durante el ayuno, la activación de la lipólisis proporciona ácidos grasos como fuente de combustible preferida para la respiración. En el hígado , la β-oxidación de los ácidos grasos satisface las necesidades energéticas locales y puede conducir a la cetogénesis (creación de cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos). Los cuerpos cetónicos se utilizan posteriormente para satisfacer las demandas de otros tejidos además del hígado. Esta inhibición de la oxidación de la glucosa a nivel de la piruvato deshidrogenasa preserva el piruvato y el lactato , ambos precursores gluconeogénicos. [ 5 ]
Estado federal
El ciclo glucosa-ácidos grasos también se observa en estado posprandial tras una comida rica en grasas o durante el ejercicio. En estos casos, aumentan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos o cuerpos cetónicos. La glucosa que no se oxida se redirige entonces hacia el glucógeno . Esta redirección hacia el glucógeno explica la rápida resíntesis del glucógeno muscular tras el ejercicio, así como el aumento del contenido de glucógeno en los músculos que se observa en casos de inanición o diabetes. Este mecanismo repone los intermediarios del ciclo del ácido cítrico . [ 5 ]
Inhibición de la vía glucolítica
La alteración del metabolismo de la glucosa por la oxidación de ácidos grasos está mediada por la inhibición a corto plazo de varios procesos glucolíticos. El grado de inhibición aumenta a lo largo de la vía glucolítica, siendo más grave a nivel de la piruvato deshidrogenasa y menos grave a nivel de la captación de glucosa y la 6-fosfofructo-1-quinasa ( PFK-1 ). [ 5 ] Esta secuencia se produce porque el evento inicial, desencadenado por la oxidación de ácidos grasos, es un aumento en las proporciones mitocondriales de [acetil-CoA]/[CoA] y [NADH]/[NAD+]. Ambas sirven para inhibir la actividad de la piruvato deshidrogenasa. [ 7 ] Se ha propuesto que estos cambios conducen a una acumulación de citrato citosólico, que a su vez inhibe la PFK-1, seguido de un aumento de glucosa 6-fosfato, que finalmente inhibe la hexoquinasa . [ 5 ]
estrés hemodinámico
El estrés hemodinámico anula la inhibición del metabolismo de la glucosa mediada por ácidos grasos. Durante este tiempo, se produce una disminución en el suministro de sustrato y un aumento en la demanda de sustrato. Esto conduce a la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) a medida que aumenta la concentración de AMP en los fluidos intracelulares y disminuye la concentración de ATP. La activación de AMPK inducida por el estrés proporciona una adaptación metabólica inmediata y protege al corazón del estrés isquémico. [ 5 ] [ 8 ] [ 9 ]
Inhibición de la oxidación de ácidos grasos por malonil-CoA
La malonil-CoA regula la utilización de glucosa y controla la entrada y oxidación de ácidos grasos de cadena larga (AGCL) en las mitocondrias . La glucosa circulante en el hígado estimula su captación. La oxidación de la glucosa produce citrato, que puede convertirse en malonil-CoA mediante la acetil-CoA carboxilasa. La malonil-CoA inhibe la carnitina palmitoiltransferasa (CPT), enzima que controla la entrada y oxidación de AGCL. La malonil-CoA derivada de la glucosa previene la oxidación de ácidos grasos y favorece su esterificación. [ 4 ] [ 5 ]
Eventos citosólicos que controlan la oxidación de ácidos grasos
concentración de malonil-CoA
La concentración de malonil-CoA depende del equilibrio entre la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la malonil-CoA descarboxilasa (MCD). Se ha descrito que la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) fosforila e inactiva la ACC hepática. Esto, a su vez, disminuye las concentraciones de malonil-CoA, lo que estimula la oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis por el glucagón en el hígado. La AMPK fosforila e inactiva la ACC en el hígado y otros tejidos. [ 4 ] [ 5 ]
Integración de AMPK y ACC en el ciclo glucosa-ácidos grasos
La inhibición de la oxidación de ácidos grasos requiere que la ACC esté activa. Tanto la AMPK como la MCD están inactivas y se estimula la captación de glucosa. Los LCFA se redirigen entonces a la esterificación. [ 10 ] Estas condiciones existen en tejidos ricos en oxígeno, en los que la AMPK está inactiva y la glucosa la inactiva (investigado en músculo esquelético ). [ 11 ]
La inhibición de la MCD suprime la oxidación de ácidos grasos y estimula la oxidación de glucosa. En un estudio con ratones deficientes en MCD, no se observaron diferencias en la oxidación de ácidos grasos y glucosa en el corazón en condiciones aeróbicas. Se postula que la sobreexpresión de ácidos grasos utilizados compensa la falta de MCD. [ 12 ]
Captación de ácidos grasos
La captación de ácidos grasos de cadena larga está mediada por varios transportadores, incluido FAT (translocasa de ácidos grasos)/CD36. La eliminación de CD36 revierte la cardiomiopatía lipotóxica. FAT/CD36 puede estar controlado por la insulina y la AMPK. El aumento del transporte, junto con la formación de derivados de CoA y la consiguiente activación de AMPK, debería asegurar una captación y un metabolismo eficientes de los ácidos grasos. [ 5 ]
Eventos mitocondriales que controlan la selección de combustible
Los ácidos grasos se oxidan preferentemente debido a la inactivación de la PDH por la oxidación de ácidos grasos, lo que inhibe la oxidación de la glucosa. Esto sugiere que el metabolismo mitocondrial puede controlar la selección de combustible. La respiración celular es estimulada por los ácidos grasos, lo que se relaciona con un aumento en la relación NADH/NAD+ mitocondrial, lo que sugiere que el suministro de energía supera el consumo de energía. El cambio de la oxidación de glucosa a la de ácidos grasos conlleva que una mayor proporción de electrones se transporte al complejo 2 en lugar del complejo 1 de la cadena respiratoria. Esta diferencia conduce a una fosforilación oxidativa menos eficiente. Al oxidar los ácidos grasos, las mitocondrias aumentan su respiración a la vez que incrementan la producción de ROS. [ 5 ]
Ácidos grasos e insulina
Los ácidos grasos pueden actuar directamente sobre la célula β pancreática para regular la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Este efecto es bifásico. Inicialmente, los ácidos grasos potencian los efectos de la glucosa. Tras una exposición prolongada a altas concentraciones de ácidos grasos, esto cambia a una inhibición. [ 13 ] Randle sugirió que el término síndrome de ácidos grasos sería apropiado para aplicarse al síndrome bioquímico resultante de la alta concentración de ácidos grasos y su relación con anomalías del metabolismo de los carbohidratos, incluyendo la inanición, la diabetes y el síndrome de Cushing . [ 4 ]
Referencias
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- Metabolismo de los carbohidratos
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