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Estudio controlado con placebo

Placebos recetados utilizados en la investigación y la práctica Los estudios controlados con placebo son una forma de probar una terapia médica en la que, además de un grupo de ...

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Placebos recetados utilizados en la investigación y la práctica

Los estudios controlados con placebo son una forma de probar una terapia médica en la que, además de un grupo de sujetos que recibe el tratamiento a evaluar, un grupo de control independiente recibe un tratamiento simulado (" placebo ") diseñado específicamente para no tener ningún efecto real. Los placebos se utilizan con mayor frecuencia en ensayos a ciegas , donde los sujetos desconocen si están recibiendo un tratamiento real o placebo. A menudo, también existe un grupo adicional de "historia natural" que no recibe ningún tratamiento.

El objetivo del grupo placebo es tener en cuenta el efecto placebo , es decir, los efectos del tratamiento que no dependen del tratamiento en sí. Entre estos factores se incluyen el conocimiento de que se está recibiendo un tratamiento, la atención de los profesionales sanitarios y las expectativas sobre la eficacia del tratamiento por parte de quienes dirigen el estudio de investigación. Sin un grupo placebo con el que comparar, no es posible saber si el tratamiento en sí tuvo algún efecto.

Los pacientes suelen mostrar mejoría incluso cuando reciben un tratamiento simulado o "falso". Estos tratamientos placebo intencionalmente inertes pueden adoptar diversas formas, como una píldora que contiene solo azúcar o un dispositivo médico (como una máquina de ultrasonido ) que no está encendido. Además, debido a la capacidad de curación natural del cuerpo y a efectos estadísticos como la regresión a la media , muchos pacientes mejoran incluso sin recibir ningún tratamiento. Por lo tanto, la pregunta relevante al evaluar un tratamiento no es "¿funciona el tratamiento?", sino "¿funciona mejor que un placebo o que la ausencia de tratamiento?". En términos más generales, el objetivo de un ensayo clínico es determinar qué tratamientos, administrados en qué circunstancias, a qué pacientes y en qué condiciones, son los más eficaces. [ 1 ] [ 2 ]

Por lo tanto, el uso de placebos es un componente de control estándar en la mayoría de los ensayos clínicos, que buscan realizar una evaluación cuantitativa de la eficacia de medicamentos o tratamientos. Este tipo de ensayo clínico se denomina estudio controlado con placebo , y su control es negativo . Un estudio cuyo control consiste en un tratamiento previamente probado, en lugar de la ausencia de tratamiento, se denomina estudio de control positivo , ya que su control es positivo .

Esta estrecha asociación de los efectos placebo con los ensayos controlados aleatorios tiene un profundo impacto en cómo se entienden y valoran los efectos placebo en la comunidad científica. [ 3 ]

Metodología

Cegador

El enmascaramiento consiste en ocultar a los participantes información que pueda influir en ellos hasta que finalice el experimento. Un buen enmascaramiento puede reducir o eliminar sesgos experimentales como el sesgo de confirmación , el efecto placebo , el efecto del observador , entre otros. Se puede imponer el enmascaramiento a cualquier participante de un experimento, incluidos sujetos, investigadores, técnicos, analistas de datos y evaluadores. En algunos casos, si bien el enmascaramiento sería útil, resulta imposible o poco ético. Por ejemplo, no es posible ocultar a un paciente su tratamiento en una intervención de fisioterapia. Un buen protocolo clínico garantiza que el enmascaramiento sea lo más efectivo posible dentro de las limitaciones éticas y prácticas.

Durante el transcurso de un experimento, un participante pierde el enmascaramiento si deduce u obtiene información que le había sido ocultada. El desenmascaramiento que ocurre antes de la conclusión del estudio constituye una fuente de error experimental, ya que se reintroduce el sesgo que se eliminó mediante el enmascaramiento. El desenmascaramiento es común en experimentos ciegos y debe medirse e informarse.

grupos de historia natural

Ha surgido la práctica de utilizar un grupo adicional de historia natural como el llamado " tercer brazo " del ensayo; y los ensayos se llevan a cabo utilizando tres grupos de ensayo seleccionados aleatoriamente y emparejados por igual, Reilly [ 4 ] escribió: "... es necesario recordar que el adjetivo 'aleatorio' [en el término 'muestra aleatoria'] debe aplicarse al método de extracción de la muestra y no a la muestra en sí".

  • El grupo de fármaco activo ( A ): quienes reciben el fármaco de prueba activo.
  • El grupo de placebo ( P ): quienes reciben un fármaco placebo que simula el fármaco activo.
  • El grupo de historia natural ( NH ): aquellos que no reciben ningún tipo de tratamiento (y cuya condición, por lo tanto, se deja seguir su curso natural ).

Se observan los resultados dentro de cada grupo y se comparan entre sí, lo que nos permite medir:

  • La eficacia del tratamiento con el fármaco activo : la diferencia entre A y NH (es decir, A-NH ).
  • La eficacia del ingrediente activo del medicamento : la diferencia entre A y P (es decir, AP ).
  • La magnitud de la respuesta al placebo : la diferencia entre P y NH (es decir, P-NH ).

Es cuestión de interpretación si el valor de P-NH indica la eficacia de todo el proceso de tratamiento o la magnitud de la "respuesta placebo" . Los resultados de estas comparaciones determinan si un fármaco en particular se considera eficaz o no.

Los grupos de historia natural proporcionan información útil cuando se utilizan grupos separados de sujetos en un diseño de estudio paralelo o longitudinal. Sin embargo, en los estudios cruzados , donde cada sujeto se somete a ambos tratamientos sucesivamente, la historia natural de la afección crónica en investigación (por ejemplo, la progresión) se comprende bien, y la duración del estudio se elige de manera que la intensidad de la afección sea más o menos estable durante ese período. (Wang et al. proporcionan el ejemplo de la diabetes en fase tardía, cuya historia natural es lo suficientemente larga como para que incluso un estudio cruzado de un año de duración sea aceptable. [ 5 ] ) En estas circunstancias, no se espera que un grupo de historia natural proporcione información útil.

Indexación

En ciertos ensayos clínicos de fármacos específicos, puede ocurrir que el nivel de las "respuestas placebo" manifestadas por los sujetos del ensayo sea considerablemente mayor o menor (en relación con los efectos del fármaco "activo") de lo que cabría esperar en otros ensayos de fármacos similares. En estos casos, en igualdad de condiciones , es razonable concluir que:

  • El grado en que existe un nivel considerablemente mayor de "respuesta placebo" de lo que cabría esperar es un índice del grado en que el ingrediente activo del medicamento no es eficaz .
  • El grado en que se produce un nivel de "respuesta al placebo" considerablemente menor al esperado es un indicador del grado en que, de alguna manera particular, el placebo no simula el fármaco activo de forma adecuada.

Sin embargo, en casos particulares, como el uso de cimetidina para tratar úlceras, un nivel significativo de respuesta al placebo también puede ser un indicador de hasta qué punto el tratamiento se ha dirigido a un objetivo equivocado.

Problemas de implementación

Adherencia

El Proyecto de Medicamentos Coronarios [ 6 ] tenía como objetivo estudiar la seguridad y la eficacia de los fármacos para el tratamiento a largo plazo de la cardiopatía coronaria en hombres. Aquellos en el grupo placebo que se adhirieron al tratamiento con placebo (tomaron el placebo regularmente según las instrucciones) mostraron una tasa de mortalidad casi la mitad que aquellos que no se adhirieron. Un estudio similar en mujeres halló que la supervivencia era casi 2,5 veces mayor para aquellas que se adhirieron a su placebo. [ 7 ] Este aparente efecto placebo puede deberse a que:

  • El cumplimiento del protocolo tuvo un efecto psicológico, es decir, un auténtico efecto placebo.
  • Las personas que ya gozaban de mejor salud tenían mayor capacidad o estaban más dispuestas a seguir el protocolo.
  • Las personas que cumplían con las normas eran más diligentes y conscientes de su salud en todos los aspectos de su vida.

Descifrando

En algunos casos, un participante en un estudio puede deducir u obtener información que se le había ocultado. Por ejemplo, un paciente que toma un fármaco psicoactivo puede reconocer que está tomando un medicamento. Cuando esto ocurre, se habla de desenmascaramiento . Este tipo de desenmascaramiento se puede mitigar con el uso de un placebo activo , que es un fármaco que produce efectos similares al fármaco activo, lo que dificulta que los pacientes determinen a qué grupo pertenecen.

En el experimento de Marsh Chapel se utilizó un placebo activo . Este estudio a ciegas consistió en que el grupo experimental recibiera la sustancia psicodélica psilocibina, mientras que el grupo de control recibiera una dosis elevada de niacina , una sustancia que produce efectos físicos perceptibles con el fin de hacer creer a los sujetos de control que habían recibido la droga psicoactiva. [ 8 ]

Historia

James Lind y el escorbuto

Retrato del médico escocés James Lind (1716-1794)

En 1747, James Lind (1716-1794), médico de a bordo del HMS Salisbury , realizó el primer ensayo clínico al investigar la eficacia de los cítricos en casos de escorbuto . Dividió aleatoriamente a doce pacientes con escorbuto, cuyos casos eran lo más similares posible, en seis parejas. A cada pareja se le administró un remedio diferente. Según el Tratado sobre el escorbuto en tres partes de Lind de 1753, que contiene una investigación sobre la naturaleza, las causas y la cura de la enfermedad, junto con una visión crítica y cronológica de lo publicado sobre el tema , los remedios eran: un cuarto de galón de sidra al día, veinticinco gotas de elixir de vitriolo ( ácido sulfúrico ) tres veces al día, dos cucharadas de vinagre tres veces al día, un curso de agua de mar (media pinta al día), dos naranjas y un limón al día, y electuario (una mezcla que contiene ajo , mostaza , bálsamo del Perú y mirra ). [ 9 ]

Observó que la pareja a la que se le habían dado las naranjas y los limones se recuperó tanto en seis días de tratamiento que uno de ellos volvió al servicio y el otro estaba lo suficientemente bien como para atender al resto de los enfermos. [ 9 ]

magnetismo animal

En 1784, la Comisión Real Francesa investigó la existencia del magnetismo animal , comparando los efectos del agua supuestamente "magnetizada" con los del agua común. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] No examinó las prácticas de Franz Mesmer , pero sí examinó las prácticas significativamente diferentes de su asociado Charles d'Eslon (1739-1786).

Tractores Perkins

En 1799, John Haygarth [ 13 ] investigó la eficacia de los instrumentos médicos llamados " tractores Perkins ", comparando los resultados de tractores de madera simulados con un conjunto de tractores metálicos supuestamente "activos", y publicó sus hallazgos en un libro Sobre la imaginación como causa y como cura de los trastornos del cuerpo . [ 14 ] [ 15 ]

Comparación del tratamiento activo con Flint y placebo

En 1863, Austin Flint (1812-1886) realizó el primer ensayo que comparó directamente la eficacia de un simulador con la de un tratamiento activo; si bien el estudio de Flint no comparó ambos en el mismo ensayo. Aun así, esto representó una desviación significativa de la práctica habitual de contrastar las consecuencias de un tratamiento activo con lo que Flint describió como "la historia natural de una enfermedad [no tratada]". [ 16 ] : 18

El artículo de Flint es la primera vez que utiliza los términos "placebo" o "remedio placebo" para referirse a un simulador ficticio en un ensayo clínico.

Para asegurar el efecto moral de un remedio administrado específicamente para la enfermedad, se les administró a los pacientes un placebo que, en casi todos los casos, consistía en tintura de quassia muy diluida. Este se administraba regularmente y se hizo conocido en mis salas como el remedio placebo para el reumatismo .

Flint [ 16 ] : 21 trató a 13 pacientes hospitalizados con fiebre reumática ; 11 presentaban fiebre aguda y 2, fiebre subaguda. Luego comparó los resultados de su placebo con los del tratamiento activo, cuyos resultados ya se conocían bien. (Flint había probado previamente la eficacia del tratamiento activo y había informado sobre ella). En 12 de los casos, no se observaron diferencias significativas entre los resultados del tratamiento activo y su placebo en cuanto a la duración de la enfermedad, la duración de la convalecencia, el número de articulaciones afectadas y la aparición de complicaciones . [ 16 ] : 32–34 En el decimotercer caso, Flint expresó dudas sobre si las complicaciones que habían surgido (a saber, pericarditis , endocarditis y neumonía ) se habrían prevenido si a ese paciente se le hubiera administrado inmediatamente el tratamiento activo. [ 16 ] : 36

Ingredientes del remedio Jellinek y el dolor de cabeza.

En 1946, a Jellinek [ 17 ] se le pidió que probara si la eficacia general del medicamento para el dolor de cabeza se reduciría si se eliminaban ciertos ingredientes. En 1946, después de la Segunda Guerra Mundial , los productos químicos farmacéuticos estaban restringidos, y un fabricante estadounidense de remedios para el dolor de cabeza vendía un medicamento compuesto por tres ingredientes: a , b y c , y el químico b era particularmente escaso.

Jellinek diseñó un ensayo complejo con 199 sujetos, todos ellos con " dolores de cabeza frecuentes ". Los sujetos fueron divididos aleatoriamente en cuatro grupos de prueba. Preparó cuatro fármacos de prueba, que incluían diversas permutaciones de los tres componentes del fármaco, con un placebo como control científico . La estructura de este ensayo es significativa porque, en aquellos días, los placebos solo se usaban para expresar la eficacia o ineficacia de un fármaco en términos de "cuánto mejor" era el fármaco que el "placebo ". [ 17 ] : 88 (Cabe señalar que el ensayo realizado por Austin Flint es un ejemplo de este tipo de ensayo de eficacia de un fármaco frente a la eficacia de un placebo). Los cuatro fármacos de prueba eran idénticos en forma, tamaño, color y sabor:

  • Fármaco A : contenía a , b y c .
  • Fármaco B : contenía a y c .
  • Fármaco C : contenía a y b .
  • Fármaco D : un "simulador", que contenía " lactato ordinario ".

Cada vez que un sujeto tenía dolor de cabeza, tomaba el fármaco de prueba designado para su grupo y registraba si su dolor de cabeza se había aliviado (o no). Aunque "algunos sujetos tuvieron solo tres dolores de cabeza en el transcurso de un período de dos semanas, mientras que otros tuvieron hasta diez ataques en el mismo período", los datos mostraron una "gran consistencia" en todos los sujetos [ 17 ] : 88 Cada dos semanas se cambiaban los fármacos de los grupos; de modo que al final de las ocho semanas, todos los grupos habían probado todos los fármacos. El fármaco estipulado (es decir, A , B , C o D ) se tomaba con la frecuencia necesaria durante cada período de dos semanas, y las secuencias de dos semanas para cada uno de los cuatro grupos fueron:

  1. A , B , C , D
  2. B , A , D , C
  3. C , D , A , B
  4. D , C , B , A.​

En la población total de 199 sujetos, hubo 120 "sujetos que reaccionaron al placebo" y 79 "sujetos que no reaccionaron al placebo". [ 17 ] : 89

En el análisis inicial, no hubo diferencia entre las "tasas de éxito" autoinformadas de los fármacos A , B y C (84%, 80% y 80% respectivamente) (la "tasa de éxito" del fármaco D, que simulaba un placebo , fue del 52%); y, a partir de esto, parecía que el ingrediente b era completamente innecesario.

Sin embargo, un análisis posterior del ensayo demostró que el ingrediente b contribuía significativamente a la eficacia del remedio. Al examinar sus datos, Jellinek descubrió una diferencia muy significativa en las respuestas entre los 120 pacientes que respondieron al placebo y los 79 que no respondieron. Los informes de los 79 pacientes que no respondieron mostraron que, si se los consideraba como un grupo completamente separado, existía una diferencia significativa en las tasas de éxito de los fármacos A , B y C : 88%, 67% y 77%, respectivamente. Y dado que esta diferencia significativa en el alivio producido por los fármacos de prueba solo podía atribuirse a la presencia o ausencia del ingrediente b , concluyó que este ingrediente era esencial.

De este juicio se extrajeron dos conclusiones:

  • Jellinek, [ 17 ] : 90 tras identificar 120 "reactores placebo", supuso que todos ellos podrían haber padecido "cefaleas psicológicas" (con o sin " hipocondría " concomitante) o "verdaderas cefaleas fisiológicas [que eran] susceptibles a la sugestión". Así, según esta perspectiva, el grado de "respuesta placebo" tiende a ser un indicador de los orígenes psicógenos de la afección en cuestión. [ 18 ] : 777
  • Esto indicaba que, si bien un placebo determinado era inerte, una persona que respondía a ese placebo en particular podía estar respondiendo por una amplia gama de razones no relacionadas con los ingredientes activos del fármaco; y, por lo tanto, podría ser importante preseleccionar a las posibles poblaciones de prueba y tratar a aquellas que manifiestan una respuesta al placebo como un grupo especial, ¡o eliminarlas por completo de la población de prueba!

MRC y ensayos aleatorizados

Antes se creía [ 19 ] que el primer ensayo clínico aleatorizado fue el ensayo [ 20 ] realizado por el Consejo de Investigación Médica (MRC) en 1948 sobre la eficacia de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar . En este ensayo, había dos grupos de prueba:

  1. aquellos "tratados con estreptomicina y reposo en cama ", y
  2. aquellos "[tratados] únicamente con reposo en cama" (el grupo de control).

Lo que hizo novedoso este ensayo fue que los sujetos fueron asignados aleatoriamente a sus grupos de prueba. Hasta ese momento, la práctica consistía en asignar a los sujetos alternativamente a cada grupo, según el orden en que se presentaban para recibir tratamiento. Esta práctica podía estar sesgada , ya que quienes admitían a cada paciente sabían a qué grupo sería asignado (y, por lo tanto, la decisión de admitir o no a un paciente específico podría verse influenciada por el conocimiento que el experimentador tenía de la naturaleza de su enfermedad y del grupo al que pertenecería).

Recientemente, se ha sugerido que un ensayo anterior del MRC sobre el antibiótico patulina en el curso de los resfriados comunes [ 21 ] fue el primer ensayo aleatorizado. [ 22 ] Otro ensayo aleatorizado temprano, y hasta hace poco pasado por alto, se publicó sobre la estrofantina en una revista local finlandesa en 1946. [ 23 ]

Declaración de Helsinki

Desde la época del Juramento Hipocrático, las cuestiones éticas de la práctica médica han sido objeto de amplio debate, y los códigos de conducta se han ido desarrollando gradualmente como respuesta a los avances de la medicina científica. El Código de Núremberg , publicado en agosto de 1947 como consecuencia del llamado Juicio de los Médicos , que examinó la experimentación humana llevada a cabo por médicos nazis durante la Segunda Guerra Mundial , ofrece diez principios para la investigación médica legítima, entre ellos el consentimiento informado , la ausencia de coacción y la beneficencia hacia los participantes en los experimentos.

En 1964, la Asociación Médica Mundial emitió la Declaración de Helsinki [ 24 ] , que limitaba específicamente sus directrices a la investigación en salud realizada por médicos y enfatizaba una serie de condiciones adicionales en circunstancias en las que «la investigación médica se combina con la atención médica». La diferencia significativa entre el Código de Núremberg de 1947 y la Declaración de Helsinki de 1964 radica en que el primero fue un conjunto de principios sugeridos a la profesión médica por los jueces del «Juicio de los Médicos», mientras que el segundo fue impuesto por la propia profesión médica. El párrafo 29 de la Declaración menciona específicamente los placebos:

29. Los beneficios, riesgos, inconvenientes y eficacia de un nuevo método deben compararse con los de los mejores métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos disponibles actualmente. Esto no excluye el uso de placebo, o la ausencia de tratamiento, en estudios donde no exista un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico de eficacia comprobada.

En 2002, la Asociación Médica Mundial emitió el siguiente comunicado detallado:

Nota aclaratoria sobre el párrafo 29 de la Declaración de Helsinki de la AMM: La AMM reafirma su postura de que se debe tener sumo cuidado al utilizar un ensayo controlado con placebo y que, en general, esta metodología solo debe emplearse en ausencia de una terapia probada. Sin embargo, un ensayo controlado con placebo puede ser éticamente aceptable, incluso si existe una terapia probada, en las siguientes circunstancias:

— Cuando, por razones metodológicas convincentes y científicamente sólidas, su uso sea necesario para determinar la eficacia o seguridad de un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico; o
— Cuando se esté investigando un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico para una afección menor y los pacientes que reciban placebo no estén sujetos a ningún riesgo adicional de daño grave o irreversible.

Deben respetarse todas las demás disposiciones de la Declaración de Helsinki, especialmente la necesidad de una revisión ética y científica adecuada.

Además del requisito de consentimiento informado de todos los participantes en los ensayos clínicos de medicamentos, también es práctica habitual informar a todos los sujetos de prueba de que pueden recibir el fármaco que se está probando o un placebo.

Tratamientos no farmacológicos

Las terapias verbales (como la hipnoterapia , la psicoterapia , el asesoramiento psicológico y la psiquiatría no farmacológica ) ahora requieren validación científica mediante ensayos clínicos. Sin embargo, existe controversia sobre qué podría o no ser un placebo apropiado para estos tratamientos terapéuticos. Además, existen desafíos metodológicos, como el enmascaramiento de la persona que administra la intervención psicológica no farmacológica. En 2005, el Journal of Clinical Psychology dedicó un número [ 25 ] al tema del " Concepto de Placebo en Psicoterapia ", que contenía diversas contribuciones a esta cuestión. Como se señalaba en el resumen de un artículo: "A diferencia del ámbito de la medicina, donde la lógica de los placebos es relativamente sencilla, el concepto de placebo aplicado a la psicoterapia está plagado de problemas tanto conceptuales como prácticos". [ 26 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Chambless DL, Hollon SD (febrero de 1998). "Definición de terapias con respaldo empírico" . J Consult Clin Psychol . 66 (1): 7– 18. CiteSeerX 10.1.1.586.4638 . doi : 10.1037/0022-006X.66.1.7 . PMID 9489259 .  
  2. ↑ Lohr JM, Olatunji BO, Parker L, DeMaio C (julio de 2005). "Análisis experimental de factores de tratamiento específicos: eficacia e implicaciones para la práctica". J Clin Psychol . 61 (7): 819–34 . doi : 10.1002/jclp.20128 . PMID 15827994 . 
  3. ↑ Di Blasi, Zelda; Harkness, Elaine; Edzard, Ernst; Georgiou, Amanda; Kleijnen, Jos (2019). "Influencia de los efectos del contexto en los resultados de salud: una revisión sistemática". The Lancet . 357 (9258): 757– 762. doi : 10.1016/S0140-6736(00)04169-6 . PMID 11253970. S2CID 6740675 .  
  4. ↑ Reilly, David (2002). "Consultoría creativa: qué modifica una respuesta curativa" . Student BMJ . 10 : 1–44 .pág. 28
  5. ↑ Wang T, Malone J, Fu H, Heilmann C, Qu Y, Huster WJ. Diseño cruzado y su aplicación en estudios de diabetes de fase tardía. J Diabetes. 2016 Sep;8(5):610-8. PubMed ID: 27100270
  6. ↑ Grupo de Investigación del Proyecto de Fármacos Coronarios (octubre de 1980). "Influencia de la adherencia al tratamiento y la respuesta del colesterol en la mortalidad en el proyecto de fármacos coronarios". N. Engl. J. Med . 303 (18): 1038–41 . doi : 10.1056/NEJM198010303031804 . PMID 6999345 . 
  7. ↑ Gallagher, EJ; Viscoli, CM; Horwitz, RI (1993). "La relación entre la adherencia al tratamiento y el riesgo de muerte después de un infarto de miocardio en mujeres". Journal of the American Medical Association . 270 (6): 742– 4. doi : 10.1001/jama.270.6.742 . PMID 8336377 . 
  8. ↑ Harman WW, McKim RH, Mogar RE, Fadiman J, Stolaroff MJ (agosto de 1966). "Agentes psicodélicos en la resolución creativa de problemas: un estudio piloto". Psychol Rep . 19 (1): 211–27 . doi : 10.2466/pr0.1966.19.1.211 . PMID 5942087. S2CID 16508547 .  
  9. 1 2 Dunn, Peter M. (1 de enero de 1997). "James Lind (1716-94) de Edimburgo y el tratamiento del escorbuto" . Archives of Disease in Childhood: Fetal and Neonatal Edition . 76 (1): F64–5. doi : 10.1136/fn.76.1.F64 . PMC 1720613. PMID 9059193 .  
  10. ↑ Gauld, Alan (1992). Historia del hipnotismo . Cambridge, Reino Unido: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-48329-2.
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  • Biblioteca James Lind: Una fuente de textos históricos sobre pruebas justas de tratamientos en el ámbito de la salud.