Ranolazina

La ranolazina , que se vende bajo la marca Ranexa , entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar el dolor de pecho relacionado con el corazón . ^[5] Normalmente se utiliza junto con otros medicamentos cuando estos son insuficientes. ^{[5] [6]} Los beneficios terapéuticos parecen ser menores en mujeres que en hombres. ^[5] Se toma por vía oral. ^[5]

Los efectos secundarios comunes incluyen estreñimiento, dolor de cabeza, náuseas y mareos. ^[5] Los efectos secundarios graves pueden incluir prolongación del intervalo QT . ^[5] La ranolazina está contraindicada (no se recomienda) en personas con cirrosis hepática . ^[5] No está claro cómo funciona, pero puede implicar trifosfato de adenosina . ^[5]

La ranolazina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2006. ^[5] En 2022, fue el medicamento número 232 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. ^{[7] [8]}

La ranolazina se utiliza para tratar la angina crónica . ^[9] Puede utilizarse concomitantemente con betabloqueantes , nitratos , bloqueantes de los canales de calcio , terapia antiplaquetaria , terapia reductora de lípidos , inhibidores de la ECA y bloqueantes del receptor de angiotensina . ^[10] También es eficaz para prevenir la fibrilación auricular y se ha estudiado como monoterapia así como en combinación con otros medicamentos utilizados para tratar el ritmo cardíaco irregular. ^{[11] [12]}

Su uso no está recomendado en Escocia a partir de 2019. ^[6]

Algunas contraindicaciones de la ranolazina están relacionadas con su metabolismo y se describen en Interacciones farmacológicas. Además, en ensayos clínicos, la ranolazina aumentó ligeramente el intervalo QT en algunos pacientes ^[13] y la etiqueta de la FDA contiene una advertencia para que los médicos tengan cuidado con este efecto en sus pacientes. ^[10] El efecto del fármaco sobre el intervalo QT aumenta en el contexto de disfunción hepática; por lo tanto, está contraindicado en personas con enfermedad hepática leve a grave. ^[14]

Los efectos secundarios más comunes son mareos (11,5%) y estreñimiento (10,9%). ^[9] Otros efectos secundarios incluyen dolor de cabeza y náuseas. ^[13]

La ranolazina se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A . También inhibe otra enzima metabolizadora, el citocromo CYP2D6 . ^[10] Por este motivo, las dosis de ranolazina y de los fármacos que interactúan con esas enzimas deben ajustarse cuando son utilizados por el mismo paciente.

La ranolazina no debe utilizarse con medicamentos como ketoconazol , claritromicina y nelfinavir que inhiben fuertemente el CYP3A, ni con medicamentos que activan el CYP3A, como rifampicina y fenobarbital . ^[10]

En el caso de los medicamentos que son inhibidores moderados del CYP3A, como diltiazem , verapamilo y eritromicina , se debe reducir la dosis de ranolazina. ^[10]

Es posible que sea necesario administrar dosis reducidas de los medicamentos que se metabolizan por CYP2D6, como los antidepresivos tricíclicos , cuando se administran con ranolazina. ^[10]

La ranolazina inhibe la corriente de sodio entrante persistente o tardía ( I _Na ) en el músculo cardíaco ^[15] en una variedad de canales de sodio dependientes del voltaje . ^[16] La inhibición de esa corriente conduce a reducciones en los niveles de calcio intracelular. Esto a su vez conduce a una tensión reducida en la pared del corazón, lo que lleva a una reducción de los requisitos de oxígeno para el músculo. ^[13] El efecto de prolongación del intervalo QT de la ranolazina en el electrocardiograma de superficie es el resultado de la inhibición de I _Kr , que prolonga el potencial de acción ventricular . ^[10] La ranolazina también exhibe sus efectos en la corriente rectificadora retardada (canales de potasio hERG/ I _Kr ), estimula fácilmente la miogénesis, reduce una inflamación prooxidante/estado oxidativo y activa la vía de señalización del calcio. ^[17]

La ranolazina prolonga la duración del potencial de acción, con la correspondiente prolongación del intervalo QT en la electrocardiografía, bloquea la corriente I _Na y previene la sobrecarga de calcio causada por la corriente I _Na hiperactiva , estabilizando así la membrana y reduciendo la excitabilidad. ^[18]

Syntex Inc. comenzó a desarrollar ranolazina en 1985 y desde entonces se completaron 61 estudios hasta 1994. Posteriormente se realizaron estudios de fase 2; sin embargo, se descubrió que la formulación no producía concentraciones plasmáticas adecuadas del fármaco. Por este motivo, se creó la formulación de liberación sostenida (SR) de ranolazina. ^[19]

Roche adquirió Syntex en 1994 ^[19] En 1996, CV Therapeutics licenció los derechos norteamericanos y europeos de ranolazina de Syntex , una subsidiaria de Roche , que había descubierto el fármaco y lo había desarrollado a través de ensayos de fase II en angina. ^[20] En 2006, CV Therapeutics adquirió los derechos mundiales restantes de ranolazina de Roche. ^[21] En 2008, CV Therapeutics licenció exclusivamente los derechos de ranolazina en Europa y algunos otros países a Menarini . ^[22] En 2009, Gilead adquirió CV Therapeutics. ^[23] En 2013, Gilead amplió la asociación con Menarini para incluir países adicionales, incluidos los de Asia. ^[24]

La ranolazina fue aprobada por la FDA en enero de 2006 para el tratamiento de pacientes con angina crónica como tratamiento de segunda línea además de otros fármacos. ^[13] En 2007, se actualizó la etiqueta para convertir la ranolazina en un tratamiento de primera línea, sola o con otros fármacos. ^[13] En abril de 2008, la ranolazina fue aprobada por la EMEA europea para su uso en la angina. ^[25]

Gilead fabrica y vende ranolazina con el nombre de Ranexa. Según un informe anual de resultados de Gilead, las ventas combinadas de Ranexa y otro producto de Gilead, AmBisom, ascendieron a 621 millones de dólares en el cuarto trimestre de 2016. ^[26]

La ranolazina podría constituir una opción terapéutica para mejorar las dos estrategias principales que se utilizan actualmente para tratar el melanoma metastásico. ^[27] Las investigaciones sugieren que la transferencia de un neurotransmisor de un tipo de célula de la piel, los melanocitos, a otro, los queratinocitos, alteró la actividad eléctrica y promovió la iniciación del melanoma en modelos preclínicos ^[28].