alelo letal

Un par de alelos idénticos presentes en un organismo que, en última instancia, provocan su muerte, se denominan alelos letales recesivos. Si bien los alelos letales recesivos pueden codificar rasgos dominantes o recesivos , solo son fatales en estado homocigoto. Los heterocigotos a veces presentan un fenotipo patológico además de un fenotipo aparentemente dominante; por ejemplo, los ratones amarillos son particularmente susceptibles a la diabetes y la obesidad. ^{[ 4 ]}

Un ejemplo de alelo letal en humanos son las mutaciones BRCA; heredar un alelo BRCA defectuoso resulta en un riesgo mucho mayor de cáncer de mama y de ovario , mientras que heredar ambos alelos defectuosos es letal en la etapa embrionaria en casi todos los casos. ^{[ 5 ]} En los casos que sobreviven, heredar ambas mutaciones conlleva un pronóstico grave donde la supervivencia casi nunca se extiende más allá de la infancia. ^{[ 6 ]} Esto se debe a que las mutaciones BRCA también dan lugar a un subtipo grave de anemia de Fanconi (FA-S para BRCA1, FA-D1 para BRCA2), que en sí misma es una afección médica extremadamente rara.

Otro ejemplo de alelo letal recesivo se da en el gato Manx . Los gatos Manx poseen una mutación heterocigota que resulta en una cola acortada o ausente. Los cruces de dos gatos Manx heterocigotos dan como resultado que dos tercios de la descendencia superviviente muestren el fenotipo de cola acortada heterocigota, y un tercio de la descendencia superviviente tenga una longitud de cola normal y sea homocigota para un alelo normal. La descendencia homocigota para el alelo mutante no puede sobrevivir al nacimiento y, por lo tanto, no se observa en estos cruces. ^{[ 7 ]}

Un alelo letal puede referirse a cualquier alelo que codifica la enfermedad que resulta en una condición terminal solo en estado homocigoto o bialélico. El fenotipo heterocigoto y homocigoto aún se expresa en la mayoría de los casos si están presentes dos alelos diferentes causantes de la enfermedad. La acondroplasia es un trastorno del sistema esquelético causado por un alelo recesivo que aún puede resultar en un nacimiento vivo en estado homocigoto. ^{[ 8 ]} Un alelo mutante para la acondroplasia puede ser tolerado, pero tener dos resulta en la muerte. En el caso de la acondroplasia homocigota, la muerte ocurre casi invariablemente antes del nacimiento o en el período perinatal. No todos los heterocigotos para alelos letales recesivos mostrarán un fenotipo mutante , como es el caso de los portadores de fibrosis quística . Si dos portadores de fibrosis quística tienen hijos, tienen un 25 por ciento de probabilidad de producir descendencia con dos copias del alelo, lo que eventualmente resulta en la muerte del niño sin tratamiento intensivo. ^{[ 9 ]}

Los alelos que solo necesitan estar presentes en una copia en un organismo para ser letales se denominan alelos letales dominantes. Estos alelos no son comunes en las poblaciones porque generalmente provocan la muerte del organismo antes de que pueda transmitir su alelo letal a su descendencia. Por consiguiente, se han documentado pocos alelos letales dominantes embrionarios, ya que nunca se manifestarían en la población.

^{[ 8 ]} Un ejemplo en humanos de un alelo letal dominante es la enfermedad de Huntington, un trastorno neurodegenerativo raro que finalmente resulta en la muerte prematura. Sin embargo, debido a su aparición tardía (es decir, a menudo después de que el individuo afectado alcanza la capacidad reproductiva), puede mantenerse en las poblaciones. Una persona presenta la enfermedad de Huntington cuando porta una sola copia de unalelode Huntingtoncon expansión de repeticiones ^{en el cromosoma 4. [ 10 ]}

Los alelos que solo resultan fatales en respuesta a algún factor ambiental se denominan letales condicionales. Un ejemplo de letalidad condicional es el favismo , una enfermedad hereditaria ligada al sexo que provoca que el portador desarrolle anemia hemolítica al consumir habas . ^{[ 8 ]}

Una infección de una célula huésped de E. coli por un mutante letal condicionalmente sensible a la temperatura (ts) del bacteriófago (fago) T4 a una temperatura restrictiva alta conduce a la falta de producción de fagos viables. Sin embargo, el crecimiento de dichos mutantes aún puede ocurrir a una temperatura más baja. Estos mutantes ts letales condicionales se han utilizado para identificar y caracterizar la función de muchos de los genes del fago. ^{[ 11 ]} Así, se identificaron genes empleados en la reparación de daños en el ADN utilizando mutantes ts, ^{[ 12 ] [ 13 ]} así como genes que afectan la recombinación genética . ^{[ 14 ] [ 15 ]} Por ejemplo, cultivar un mutante de reparación de ADN ts a una temperatura intermedia permitirá que se produzcan algunos fagos progenie. Sin embargo, si ese mutante ts se irradia con luz UV, su supervivencia se reducirá más fuertemente en comparación con la reducción de la supervivencia del fago T4 de tipo silvestre irradiado. Además, en el fago T4 también se aislaron mutantes letales condicionales sensibles al frío capaces de crecer a altas temperaturas, pero incapaces de crecer a bajas temperaturas. ^{[ 16 ]} Estos mutantes letales condicionales sensibles al frío también definieron un conjunto de genes del fago. Otra clase de mutantes letales condicionales del fago T4, llamados mutantes ámbar , son capaces de crecer en algunas cepas de E. coli pero no en otras. ^{[ 11 ] [ 17 ] [ 18 ]} Estos mutantes también se utilizaron para identificar y caracterizar inicialmente muchos de los genes del fago T4 , incluidos genes cuyas proteínas codificadas funcionan en la reparación del ADN , la recombinación genética , la replicación del ADN y la morfogénesis molecular . Además, se descubrió que una mutación ámbar produce un "codón sin sentido" dentro de un gen que causa la terminación de la cadena polipeptídica durante la traducción . Este hallazgo proporcionó información sobre un aspecto significativo del código genético .