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Articulo de referencia

Punto caliente de recombinación

Los puntos calientes de recombinación son regiones del genoma que presentan tasas de recombinación elevadas en comparación con una tasa neutra. La tasa de recombinación dentro d...

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Los puntos calientes de recombinación son regiones del genoma que presentan tasas de recombinación elevadas en comparación con una tasa neutra. La tasa de recombinación dentro de estos puntos calientes puede ser cientos de veces mayor que la de la región circundante. [ 1 ] Los puntos calientes de recombinación se originan por una mayor formación de roturas de ADN en estas regiones y se aplican tanto a células mitóticas como meióticas . Esta denominación puede referirse a eventos de recombinación resultantes de la distribución desigual de roturas de doble cadena meióticas programadas. [ 2 ]

Recombinación meiótica

Se cree que la recombinación meiótica por entrecruzamiento es un mecanismo mediante el cual una célula promueve la segregación correcta de los cromosomas homólogos y la reparación de los daños en el ADN. El entrecruzamiento requiere una rotura de doble cadena de ADN seguida de la invasión de la cadena homóloga y la posterior reparación. [ 3 ] Los sitios de iniciación de la recombinación se identifican generalmente mediante el mapeo de eventos de entrecruzamiento a través del análisis de pedigrí o mediante el análisis del desequilibrio de ligamiento . El desequilibrio de ligamiento ha identificado más de 30 000 puntos calientes dentro del genoma humano. [ 3 ] En humanos, el número promedio de eventos de recombinación por entrecruzamiento por punto caliente es de un entrecruzamiento por cada 1300 meiosis, y el punto caliente más extremo tiene una frecuencia de entrecruzamiento de uno por cada 110 meiosis. [ 4 ]

Reordenamientos genómicos

La recombinación también puede ocurrir debido a errores en la replicación del ADN que conducen a reordenamientos genómicos. Estos eventos suelen estar asociados con patologías. Sin embargo, también se cree que el reordenamiento genómico es una fuerza impulsora en el desarrollo evolutivo, ya que da lugar a nuevas combinaciones de genes. [ 5 ] Los puntos calientes de recombinación pueden surgir de la interacción de las siguientes fuerzas selectivas: el beneficio de impulsar la diversidad genética a través del reordenamiento genómico junto con la selección que actúa para mantener combinaciones de genes favorables. [ 6 ]

Sitios de iniciación

El ADN contiene "sitios frágiles" dentro de la secuencia que son más propensos a la recombinación. Estos sitios frágiles están asociados con las siguientes repeticiones de trinucleótidos : CGG-CCG, GAG-CTG, GAA-TTC y GCN-NGC. [ 5 ] Estos sitios frágiles se conservan en mamíferos y en levaduras, lo que sugiere que la inestabilidad es causada por algo inherente a la estructura molecular del ADN y está asociada con la inestabilidad de las repeticiones de ADN. [ 5 ] Se cree que estos sitios frágiles forman estructuras en horquilla en la hebra rezagada durante la replicación a partir del apareamiento de bases de ADN monocatenario consigo mismo en la región de repetición de trinucleótidos. [ 5 ] Estas estructuras en horquilla causan roturas de ADN que conducen a una mayor frecuencia de recombinación en estos sitios. [ 5 ]

También se cree que los puntos calientes de recombinación surgen debido a la estructura cromosómica de orden superior que hace que algunas áreas del cromosoma sean más accesibles a la recombinación que otras. [ 6 ] Se identificó un sitio de iniciación de rotura de doble cadena en ratones y levaduras, ubicado en una característica común de la cromatina: la trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 ( H3K4me3 ). [ 3 ]

Los puntos calientes de recombinación no parecen estar causados ​​únicamente por la organización de la secuencia de ADN o la estructura cromosómica. Alternativamente, los sitios de iniciación de los puntos calientes de recombinación pueden estar codificados en el genoma. Mediante la comparación de la recombinación entre diferentes cepas de ratón, se identificó el locus Dsbc1 como un locus que contribuye a la especificación de los sitios de iniciación en el genoma en al menos dos ubicaciones de puntos calientes de recombinación. [ 3 ] Un mapeo adicional por entrecruzamiento localizó el locus Dsbc1 en la región de 12,2 a 16,7 Mb del cromosoma 17 del ratón, que contiene el gen PRDM9. El gen PRDM9 codifica una histona metiltransferasa en la región Dsbc1, lo que proporciona evidencia de una base genética no aleatoria para los sitios de iniciación de la recombinación en ratones. [ 3 ] La rápida evolución del gen PRDM9 explica la observación de que los humanos y los chimpancés comparten pocos puntos calientes de recombinación, a pesar de un alto nivel de identidad de secuencia. [ 7 ]

Recombinación asociada a la transcripción

La recombinación homóloga en regiones funcionales del ADN es fuertemente estimulada por la transcripción , como se observa en una variedad de organismos diferentes. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] La recombinación asociada a la transcripción parece deberse, al menos en parte, a la capacidad de la transcripción para abrir la estructura del ADN y aumentar la accesibilidad del ADN a sustancias químicas exógenas y metabolitos internos que causan daños recombinogénicos al ADN . [ 10 ] Estos hallazgos sugieren que la recombinación asociada a la transcripción puede contribuir significativamente a la formación de puntos calientes de recombinación.

Puntos críticos de recombinación viral

La recombinación homóloga es muy frecuente en los virus de ARN. [ 12 ] La recombinación ocurre frecuentemente entre virus muy similares, donde los sitios de entrecruzamiento pueden ocurrir en cualquier parte del genoma, pero después de la presión selectiva estos sitios tienden a localizarse en ciertas regiones/puntos calientes. [ 13 ] Por ejemplo, en los enterovirus, se han identificado puntos calientes de recombinación en la unión de la región 5'UTR-cápside y al comienzo de la región P2. [ 14 ] Estos dos puntos calientes flanquean la región P1 que codifica la cápside. [ 14 ] En los coronavirus, la región genómica Spike es un punto caliente de recombinación. [ 15 ] [ 16 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Jeffreys AJ, Kauppi L, Neumann R (octubre de 2001). "Recombinación meiótica intensamente punteada en la región de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad". Nat . Genet . 29 (2): 217–22 . doi : 10.1038/ng1001-217 . PMID 11586303. S2CID 23026001 .  
  2. ↑ Székvölgyi, Lóránt; Ohta, Kunihiro; Nicolas, Alain (2015-05-01). "Inicio de la recombinación homóloga meiótica: flexibilidad, impacto de las modificaciones de histonas y remodelación de la cromatina" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (5) a016527. doi : 10.1101/cshperspect.a016527 . ISSN 1943-0264 . PMC 4448624. PMID 25934010 .   
  3. 1 2 3 4 5 Baudat, F.; et al. (2010). "Prdm9 es un determinante principal de los puntos calientes de recombinación meiótica en humanos y ratones" . Science . 327 ( 5967): 836– 40. doi : 10.1126/science.1183439 . PMC 4295902. PMID 20044539 .   
  4. ↑ Myers S, Spencer CC, Auton A, et al. (agosto de 2006). "La distribución y las causas de la recombinación meiótica en el genoma humano". Biochem. Soc. Trans . 34 (Pt 4): 526–30 . doi : 10.1042/BST0340526 . PMID 16856851 .  
  5. 1 2 3 4 5 Aguilera, A.; Gomez-Gonzalez, B. (2008). "Inestabilidad del genoma: una visión mecanicista de sus causas y consecuencias". Nature Reviews Genetics . 9 (3): 204– 17. doi : 10.1038/nrg2268 . PMID 18227811 . S2CID 14024154 .  
  6. 1 2 Lichten, M.; Goldman, ASH (1995). "Puntos calientes de recombinación meiótica". Annual Review of Genetics . 29 : 423–44 . doi : 10.1146/annurev.genet.29.1.423 . PMID 8825482 . 
  7. ↑ Auton, Adam; Fledel-Alon, Adi; Pfeifer, Susanne; Venn, Oliver; Ségurel, Laure (2012). "Un mapa genético de chimpancés a pequeña escala a partir de la secuenciación de poblaciones" . Science . 336 (6078): 193– 198. doi : 10.1126/science.1216872 . PMC 3532813. PMID 22422862 .  
  8. ↑ Grimm C, Schaer P, Munz P, Kohli J (1991). "El fuerte promotor ADH1 estimula la recombinación mitótica y meiótica en el gen ADE6 de Schizosaccharomyces pombe" . Mol . Cell. Biol . 11 (1): 289– 98. doi : 10.1128/mcb.11.1.289 . PMC 359619. PMID 1986226 .  
  9. ↑ Nickoloff JA (1992). " La transcripción mejora la recombinación homóloga intracromosómica en células de mamíferos" . Mol. Cell. Biol . 12 (12): 5311– 8. doi : 10.1128/mcb.12.12.5311 . PMC 360468. PMID 1333040 .  
  10. 1 2 García-Rubio M, Huertas P, González-Barrera S, Aguilera A (2003). "Los efectos recombinogénicos de los agentes que dañan el ADN se incrementan sinérgicamente por la transcripción en Saccharomyces cerevisiae. Nuevas perspectivas sobre la recombinación asociada a la transcripción" . Genetics . 165 ( 2): 457– 66. doi : 10.1093/genetics/165.2.457 . PMC 1462770. PMID 14573461 .  
  11. ↑ Gaillard H, Aguilera A (2016). "La transcripción como amenaza para la integridad del genoma". Annu. Rev. Biochem . 85 : 291–317 . doi : 10.1146/annurev-biochem-060815-014908 . hdl : 11441/78271 . PMID 27023844 . 
  12. ↑ Simon-Loriere, Etienne; Holmes, Edward C. (agosto de 2011). "¿Por qué se recombinan los virus de ARN?" . Nature Reviews Microbiology . 9 (8): 617– 626. doi : 10.1038/nrmicro2614 . ISSN 1740-1526 . PMC 3324781 . PMID 21725337 .   
  13. ↑ Banner, LR; Lai, MM (noviembre de 1991). "Naturaleza aleatoria de la recombinación del ARN del coronavirus en ausencia de presión selectiva" . Virology . 185 (1): 441– 445. doi : 10.1016 / 0042-6822(91)90795-d . ISSN 0042-6822 . PMC 7131166. PMID 1656597 .   
  14. ^ Nikolaidis , Marios; Mimouli, Kalliopi; Kyriakopoulou, Zaharoula; Tsimpidis, Michail; Tsakogiannis, Dimitris; Markoulatos, Panayotis; Amoutzias, Grigoris D. (enero de 2019). "El análisis genómico a gran escala revela patrones recurrentes de recombinación intertípica en enterovirus humanos". Virología . 526 : 72– 80. doi : 10.1016/j.virol.2018.10.006 . PMID 30366300 . S2CID 53115712 .  
  15. ↑ Nikolaidis, Marios; Markoulatos, Panayotis; Van de Peer, Yves; Oliver, Stephen G; Amoutzias, Grigorios D (2021-10-12). Hepp, Crystal (ed.). "El vecindario del gen Spike es un punto caliente para la recombinación homóloga y no homóloga intertípica modular en los genomas del coronavirus" . Biología molecular y evolución . 39 msab292. doi : 10.1093/molbev/msab292 . ISSN 0737-4038 . PMC 8549283. PMID 34638137 .   
  16. ↑ Yang, Yiyan; Yan, Wei; Hall, A Brantley; Jiang, Xiaofang (2021-04-13). Rasmus, Nielsen (ed.). " Caracterización de secuencias reguladoras transcripcionales en coronavirus y su papel en la recombinación" . Biología molecular y evolución . 38 (4): 1241– 1248. doi : 10.1093/molbev/msaa281 . ISSN 1537-1719 . PMC 7665640. PMID 33146390 .   

Lecturas adicionales

  • Investigadores descubren una sorprendente diferencia entre los genomas humanos y de los chimpancés. "A pesar de la similitud del 99 % en el ADN entre los humanos y nuestros parientes más cercanos, los chimpancés, las ubicaciones del intercambio de ADN entre cromosomas, conocidas como puntos calientes de recombinación, son casi completamente diferentes. Este sorprendente hallazgo se publicó en un artículo [en 2005] en la revista Science por estadísticos de la Universidad de Oxford y genetistas estadounidenses y holandeses."
  • ¿Qué tienen de especial los puntos calientes de recombinación? Una introducción a los puntos calientes de recombinación por Jody Hey en PLoS Biology.