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desulfonilación reductiva

Las reacciones de desulfonilación reductiva son reacciones químicas que conducen a la eliminación de un grupo sulfonilo de compuestos orgánicos . Dado que el grupo funcional sul...

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Las reacciones de desulfonilación reductiva son reacciones químicas que conducen a la eliminación de un grupo sulfonilo de compuestos orgánicos . Dado que el grupo funcional sulfonilo es atractor de electrones , [ 1 ] los métodos para romper los enlaces azufre -carbono de las sulfonas suelen ser de naturaleza reductiva. La olefinación (conversión del compuesto en un alqueno ) o la sustitución con hidrógeno pueden lograrse mediante métodos de desulfonilación reductiva. [ 2 ]

Introducción

El grupo funcional sulfonilo (RS(O) ₂R ') se ha convertido en un importante grupo atractor de electrones para la química orgánica moderna. Los carbaniones α-sulfonilo pueden usarse como nucleófilos en reacciones de alquilación, adiciones de tipo Michael y otros procesos. [ 3 ] Después de haber cumplido su propósito sintético, los grupos sulfonilo a menudo se eliminan. En presencia de ciertos agentes reductores, uno de los enlaces azufre-carbono del grupo sulfonilo se rompe, dando lugar a productos orgánicos libres de azufre. Dependiendo de la naturaleza del sustrato y las condiciones de reacción, las alquilsulfonas dan lugar a los alcanos o olefinas correspondientes ( olefinación de Julia ). La desulfonilación reductiva se realiza típicamente con metales o sales activas ( amalgama de sodio , amalgama de aluminio , magnesio , yoduro de samario(II) ), hidruros de estaño ( hidruro de tributilestaño ) o complejos de metales de transición con agentes reductores o nucleófilos (PdCl₂ ( dppp )/LiHBEt₃ , Pd (PPh₃ ) ₄ / LiHBEt₃ , Pd(PPh₃ ) ₄ / NaHC(CO₂Et ) ₂ ) . Las sulfonas alquílicas, alquenílicas y alílicas pueden reducirse utilizando uno o más de estos métodos.

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Mecanismo y estereoquímica

desulfonilación reductiva

Las reacciones de desulfonilación reductiva conducen a la sustitución de un enlace carbono-azufre en el grupo sulfonilo por un enlace carbono-hidrógeno . Sin embargo, dado que el grupo sulfonilo está, por definición, unido a dos carbonos, es posible la reducción a dos conjuntos de productos. Los estudios mecanísticos de reducciones que emplean amalgamas metálicas como agente reductor sugieren que, tras la transferencia de electrones a la sulfona, se produce la fragmentación a un anión sulfinato y al radical orgánico más estable. A continuación, se produce la reducción inmediata del radical y la protonación para obtener el producto libre de azufre derivado del radical más estable. Por lo tanto, los enlaces S-alquilo se rompen preferentemente a los enlaces S-arilo o S-alquenilo. [ 4 ]

El yoduro de samario(II) puede utilizarse para escindir reductivamente las α-ceto sulfonas; [ 5 ] en presencia de hexametilfosforamida (HMPA), el SmI 2 es capaz de efectuar la eliminación reductiva de sulfonas α-funcionalizadas (véase la ecuación ( 11 ) a continuación).

Los hidruros de estaño reducen las α-ceto sulfonas [ 6 ] y alílicas [ 7 ] . Los mecanismos de estos procesos implican la adición de un radical centrado en estaño al sustrato, seguida de la eliminación de un radical sulfinilo, que abstrae un hidrógeno de una molécula de hidruro de estaño para propagar la cadena radicalaria. La protonación de los intermedios organoestánnicos así formados (por ácido sulfínico generado in situ ) conduce a productos reducidos. La adición de una cantidad estequiométrica de fuente de protones permite el uso de hidruro de estaño en cantidades catalíticas. Aunque las desulfonilación de las sulfonas alílicas son selectivas de sitio (proporcionando solo productos de transposición alílica), no son estereoselectivas y dan lugar a mezclas de isómeros de doble enlace . [ 7 ] El mecanismo de desulfonilación de las α-ceto sulfonas es similar. [ 6 ]

Las desulfonilación reductivas mediadas por metales de transición se basan en la generación de un complejo π-alílico intermedio, que sufre un ataque nucleofílico por hidruro u otro nucleófilo para dar lugar a productos reducidos. [ 8 ] El ataque nucleofílico generalmente ocurre en la posición menos sustituida del fragmento π-alílico, aunque la selectividad del sitio depende en gran medida del sustrato y las condiciones de reacción. Los complejos de paladio (0) son los precatalizadores más utilizados.

eliminación reductiva

Las sulfonas con un buen grupo saliente en la posición β pueden sufrir eliminación reductiva en condiciones de desulfonilación para dar lugar a alquenos . Este proceso es un paso clave de la olefinación de Julia , que produce alquenos mediante la adición de un carbanión α-sulfonilo a un aldehído seguida de eliminación reductiva. Se puede utilizar amalgama de sodio [ 9 ] o yoduro de samario (II)/HMPA [ 10 ] para convertir sulfonas β-sulfoniloxi o β- aciloxi en los alquenos correspondientes. El paso mecanístico clave de este proceso es la eliminación de un intermedio aniónico u organometálico para generar el alqueno.

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El uso de amalgama de sodio, que promueve la formación de aniones alquilo prácticamente libres, [ 9 ] conduce a alquenos ( E ) con una selectividad extremadamente alta. El yoduro de samario(II) también produce el alqueno ( E ) predominantemente, pero con menor selectividad. [ 10 ]

Alcance y limitaciones

Utilizando el reactivo y las condiciones adecuadas, las sulfonas alquílicas, alquenílicas, alílicas y α-ceto pueden reducirse con buen rendimiento y alta estereoselectividad (cuando corresponda). A continuación se describen las condiciones apropiadas para la reducción de estas clases de sulfonas.

Las alquilsulfonas pueden reducirse con sodio o litio en amoníaco líquido ; [ 11 ] sin embargo, las condiciones fuertemente básicas de estas reducciones con metales disueltos representan una desventaja significativa. En disolventes alcohólicos, se puede utilizar magnesio metálico y una cantidad catalítica de cloruro de mercurio (II). [ 12 ] Una amplia variedad de grupos funcionales no se ven afectados por estas condiciones, incluyendo muchos que se transforman mediante reducciones con metales disueltos. La desulfonilación reductiva con estos reactivos no ocurre en reacciones de β-hidroxisulfonas, debido a la escasa capacidad del grupo hidroxilo como grupo saliente. [ 13 ]

Un problema significativo asociado con la reducción de sulfonas alílicas es la transposición del doble enlace alílico, que ocurre en cantidades variables durante las reducciones con amalgamas metálicas. [ 14 ] e hidruros de estaño [ 15 ] Las desulfonilación reductiva de sulfonas alílicas catalizadas por paladio no presentan este problema y proporcionan sulfonas alílicas con alta selectividad de sitio y estereoselectividad. [ 8 ]

La amalgama de aluminio (Al/Hg) puede utilizarse para la reducción quimioselectiva de grupos carbonilo α-sulfonilados. Los derivados de ácidos carboxílicos , acetales, tioacetales , aminas, alcoholes y dobles enlaces aislados son inertes a la Al/Hg. La desulfonilación selectiva puede llevarse a cabo en β-hidroxisulfonas sin eliminación reductiva. [ 16 ]

La catálisis con metales de transición también es útil para la reducción estereoselectiva de alquenil sulfonas. En presencia de un exceso de reactivo de Grignard , un catalizador de paladio(II) o níquel (II) y un ligando de fósforo o nitrógeno, las alquenil sulfonas se convierten en los alquenos correspondientes de forma estereoselectiva con buen rendimiento. Por otro lado, las reducciones con metales disueltos y amalgamas metálicas no son estereoselectivas en general. [ 17 ] La catálisis con paladio es generalmente superior a la catálisis con níquel, ya que proporciona mayores rendimientos y estereoselectividades. [ 18 ] [ 19 ]

Las alquil y alquenil sulfonas con buenos grupos salientes en la posición β experimentan eliminación en condiciones reductoras para dar lugar a alquenos o alquinos. La olefinación de Julia aprovecha este proceso para la síntesis de alquenos a partir de alquil sulfonas y compuestos carbonílicos. La adición de un anión α-sulfonilo a un compuesto carbonílico, seguida de la reacción con un cloruro de acilo o sulfonilo , conduce a una β-aciloxi o -sulfoniloxi sulfona, que experimenta eliminación en condiciones reductoras. Se puede utilizar amalgama de sodio para llevar a cabo la etapa de eliminación; [ 9 ] sin embargo, la combinación de yoduro de samario(II) y HMPA es más suave que la amalgama de sodio fuertemente básica y conduce a mayores rendimientos en los procesos de eliminación reductiva. [ 20 ]

Aplicaciones sintéticas

La modesta acidez de los carbonos adyacentes al grupo sulfonilo ha hecho que las sulfonas sean útiles para la síntesis orgánica . Tras la eliminación del grupo sulfonilo mediante desulfonilación o eliminación reductiva, el resultado neto es la formación de un enlace carbono-carbono simple o doble entre dos carbonos no funcionalizados, un motivo omnipresente en los compuestos de interés sintético. En una síntesis de (–)-antopalalona, ​​se utilizó la olefinación de Julia para establecer el ( E )-alqueno en el compuesto de interés. [ 21 ]

(12)

La desulfonilación reductiva se emplea cuando el objetivo es establecer un enlace simple carbono-carbono. En una síntesis de (+)-chatancina, la alquilación de un carbanión α-sulfonilo seguida de desulfonilación estableció un enlace carbono-carbono alílico clave. [ 22 ]

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Comparación con otros métodos

Dado que los carbaniones α-ciano pueden utilizarse en muchos de los mismos contextos que los aniones α-sulfonilo, los métodos de descianación reductiva ofrecen una alternativa viable a la desulfonilación reductiva. Las reducciones con metales disueltos son las más útiles para la descianación de nitrilos terciarios (los nitrilos primarios y secundarios dan las aminas correspondientes además de los productos descianados), [ 23 ] pero el potasio es un agente reductor más general que reduce nitrilos primarios, secundarios y terciarios. [ 24 ]

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Se conocen diversos métodos de olefinación de carbonilos que son una alternativa directa a la olefinación de Julia: la reacción de Wittig , [ 25 ] la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons , [ 26 ] la olefinación de Peterson , [ 27 ] y otros. La principal ventaja de la olefinación de Julia es que los precursores de sulfona a veces están más disponibles y son más fáciles de purificar que los compuestos correspondientes que contienen fósforo o silicio. Además, existen diversos métodos para sintetizar sulfonas. [ 28 ] Sin embargo, la estereoselectividad a veces limitada (y en particular, la dificultad de acceder a los ( Z )-alquenos) de la reacción de Julia puede ser problemática. Muchos métodos alternativos para la olefinación, incluida la reacción de Peterson, [ 27 ] no presentan este problema.

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Referencias

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