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Rev (VIH)

Rev es una proteína transactivadora esencial para la regulación de la expresión proteica del VIH-1 (y otros lentivirus ). El gen rev codifica una señal de localización nuclear q...

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Rev es una proteína transactivadora esencial para la regulación de la expresión proteica del VIH-1 (y otros lentivirus ). El gen rev codifica una señal de localización nuclear que permite que la proteína Rev se localice en el núcleo , donde participa en la exportación de ARNm no empalmados o empalmados incompletamente . En ausencia de Rev, los ARNm de los genes tardíos (estructurales) del VIH-1 se retienen en el núcleo, impidiendo su traducción.

Historia

Se descubrió que una nueva proteína participaba en la traducción de los ARNm de gag y env . Esta proteína, aún desconocida, actuaba eliminando la represión de las secuencias reguladoras y se denominó Art (transactivador antirrepresivo). [ 1 ] Estudios posteriores sugirieron que la proteína participaba en la regulación del mecanismo de empalme del ARN . Por lo tanto, su nombre se modificó de Art a Trs (transregulador del empalme). [ 2 ] Los estudios más recientes han demostrado que la proteína tiene múltiples funciones en la regulación de las proteínas del VIH-1, y su nombre se ha cambiado a Rev (regulador de la expresión de las proteínas del virión), que describe su función de forma más general. [ 3 ]

Estructura

Rev es una proteína de 13 kDa [ 4 ] compuesta por 116 aminoácidos [ 5 ] . Su secuencia contiene dos dominios específicos que contribuyen a su importación y exportación nuclear. La proteína suele desempeñar su función como tetrámero.

Motivo rico en arginina

La región N-terminal de Rev contiene una secuencia rica en arginina. El motivo rico en arginina (ARM) se localiza entre los aminoácidos 38 y 49 del gen rev [ 6 ] y forma una estructura secundaria alfa-helicoidal [ 7 ] . El ARM es una secuencia altamente específica que permite la multimerización de las proteínas Rev, antes de la unión al ARN. Una sola sustitución de base altera la capacidad de Rev para formar un tetrámero [ 8 ] . El dominio rico en arginina de Rev interactúa con el elemento de unión a Rev (RBE), que forma parte del elemento de respuesta a Rev del VIH (RRE), ubicado en un intrón corriente abajo del gen env [ 9 ] . La estructura secundaria alfa-helicoidal puede considerarse específicamente un motivo hélice-bucle-hélice , que permite que la proteína REV se una de forma estable al ARN RRE para formar el complejo de ribonucleoproteína [ 10 ] . El dominio también contiene una señal de localización nuclear [ 11 ] .

Dominio de activación de Rev (señal de exportación nuclear)

La señal de exportación nuclear de Rev se encuentra en los residuos 71–82 [ 12 ] de la región C-terminal [ 13 ] y es rica en leucina . [ 14 ] La unión de Rev a los ARN virales que contienen el RRE permite la exportación de ARNm fuera del núcleo y hacia el citoplasma mediante un mecanismo diferente al de los ARNm celulares.

Función

Las proteínas reguladoras del VIH-1 (incluida Rev) se traducen a partir de ARNm completamente procesados, mientras que las proteínas estructurales se traducen a partir de ARNm parcialmente procesados. Los ARNm completamente procesados ​​se exportan del núcleo al citoplasma mediante el mismo mecanismo que el ARNm celular. Sin embargo, Rev es necesaria para exportar los ARNm parcialmente procesados ​​y así producir las proteínas estructurales virales.

Localización de Rev en el núcleo

El dominio rico en arginina de la proteína Rev, que contiene una señal de localización nuclear (SLN), permite que Rev entre en el núcleo. La entrada requiere la unión entre un multímero de Rev, Ran -GDP e importina -β (un factor de transporte nuclear). [ 15 ] La SLN de Rev es una secuencia muy similar a la del sitio de unión de importina-β presente en importina-α, [ 16 ] lo que permite la interacción entre Rev e importina-β. La SLN se solapa con la secuencia requerida para la unión al ARN. [ 17 ] Esto impide que la SLN contrarreste la exportación de los transcritos de ARNm que contienen RRE.

La estructura secundaria del sitio de unión IIB muestra pares de bases no canónicos G47 (magenta)-A73 (naranja) y G48-G71 (magenta). Un nucleótido de uridina abultado y no apareado apunta hacia afuera de la hélice secundaria (en rojo). El ARNm forma una estructura similar a un bucle de tallo con un plegamiento complejo (PDB 4PMI).

Vinculación de la Rev con la RRE

El elemento de respuesta Rev (RRE) es una secuencia de 240 pares de bases ubicada en el segundo intrón del genoma del VIH-1 , inmediatamente después del gen env . [ 18 ] El RRE permanece funcional si se transloca, pero necesita mantener la misma orientación (no puede invertirse). El RRE es retenido por los transcritos de ARNm procesados ​​incompletamente. La estructura secundaria del RRE crea ocho bucles de tallo. Rev se une inicialmente al bucle de tallo IIB rico en purinas, [ 19 ] luego se une a un sitio secundario en el bucle de tallo I. [ 20 ]

Dentro de este bucle-tallo rico en purinas, IIB, se encuentran pares de bases no canónicos que se forman como resultado de la estructura secundaria del bucle-tallo del ARNm. Estos pares de bases incluyen guanina-adenina (nucleótidos 47 y 73, respectivamente) y guanina-guanina (nucleótidos 48-71, respectivamente). Los dos pares de bases están separados por una uridina abultada y no apilada que apunta hacia afuera, alejándose de las interacciones ARM-ARN.

Se muestran los residuos Arg35 y Arg39 (coloreados según el elemento con los estándares de la IUPAC) que establecen contactos específicos con los residuos uracilo 66 (rojo), guanina 67 y guanina 70 (magenta) durante la unión al ARN (PDB 4PMI).

El ARM contiene los residuos R35 y R39 que establecen contactos específicos con residuos del ARNm RRE, concretamente con las bases uracilo 66, guanina 67 y guanina 70, respectivamente. En el lado opuesto de estas bases, los residuos N40 y R44 establecen contactos específicos con los nucleótidos uracilo 45, guanina 46, guanina 47 y adenina 73. Además de estos contactos estabilizadores, otros residuos de arginina dentro del ARM, así como T34, establecen contactos no específicos con bases del ARNm. [ 21 ]

Se muestran los residuos N40 y R44 (coloreados según el elemento con los estándares de la IUPAC) que establecen contactos específicos con los residuos uracilo 45 (rojo), guanina 46 (magenta), guanina 47 (magenta) y adenina 73 (naranja) (PDB 4PMI).

La secuencia RRE es cis -activa y es necesaria para alcanzar altos niveles de ARNm de env en el citoplasma. [ 22 ] La RRE también facilita la multimerización de las proteínas Rev, que es necesaria para la unión y función de Rev. [ 23 ] La proteína Rev se une a los transcritos de gag y pol no empalmados y a los transcritos de env , vif , vpr y vpu empalmados incompletamente en la RRE, facilitando su exportación al citoplasma. [ 24 ]

Exportación genómica desde el núcleo

Rev se transporta continuamente entre el citoplasma y el núcleo . El transporte de Rev está regulado por su señal de localización nuclear y su señal de exportación nuclear . Una vez que Rev está dentro del núcleo , Ran-GDP se fosforila a Ran-GTP, lo que provoca el desensamblaje del complejo de importación. Tras el desensamblaje, la NES de Rev forma un nuevo complejo con CRM1 ( exportina -1) y Ran -GTP en la secuencia RRE dentro de los transcritos empalmados incompletamente. Después del ensamblaje del complejo, los ARN que contienen intrones se exportan del núcleo al citoplasma . [ 25 ] Una vez que los pre-ARNm están en el citoplasma, Rev se disocia, revelando la NLS. [ 26 ] La exposición de la NLS permite la interacción de Rev con importina -β para transportar Rev de vuelta al núcleo .

La exportación de ARN virales dirigida por Rev es similar al mecanismo por el cual se exportan los ARNsn y los ARNr 5S , a diferencia del mecanismo de exportación de los ARNm celulares. Rev puede facilitar la exportación de transcritos de pre-ARNm que normalmente permanecerían en el núcleo , lo que sugiere que la señal de exportación nuclear de Rev es dominante sobre la retención nuclear. [ 27 ]

Regulación de la expresión génica del VIH

Rev actúa postranscripcionalmente para regular positivamente la expresión de genes estructurales y negativamente la expresión de genes reguladores . Rev regula positivamente la expresión de gag , pol y env. La exportación mediada por Rev desde el núcleo aumenta los niveles citoplasmáticos de los ARNm estructurales ( gag , pol y env ). [ 28 ] La expresión de gag , pol y env es menor en ausencia de Rev y mayor en presencia de Rev. [ 29 ] Rev regula negativamente la expresión de los genes reguladores ( rev y tat ) al crear un bucle de retroalimentación negativa , que regula la producción de Rev. Hay una disminución en la producción de Rev cuando los niveles de proteína Rev son mayores de lo necesario para la cantidad dada de genoma del VIH-1 codificado. Rev también disminuye la cantidad de mensajes virales completamente empalmados expresados ​​al exportar pre-ARNm antes de que pueda empalmarse. Esto resulta en una expresión disminuida de las proteínas reguladoras, Rev y Tat. Dado que Rev se transporta continuamente entre el núcleo y el citoplasma , pequeñas cantidades de esta proteína pueden afectar a muchos transcritos de ARNm . El mantenimiento del equilibrio adecuado entre las cantidades de genes virales tempranos y tardíos conduce a un aumento general en la producción de viriones . [ 30 ]

Transición de la fase temprana a la fase tardía de los genes del VIH-1

Los genes del VIH-1 se expresan a partir de ARN completamente empalmado o de ARN que contiene intrones. La exportación de ARNm completamente empalmados ( genes reguladores tempranos ) ocurre de la misma manera que la exportación normal de ARNm celulares. Por otro lado, los ARNm no empalmados o parcialmente empalmados que codifican las proteínas estructurales tardías dependen de Rev. La proteína Rev se expresa como un gen temprano a partir de transcritos completamente empalmados, por lo que la expresión de las proteínas estructurales de fase tardía no puede ocurrir hasta que se produzca una cantidad inicial de Rev. [ 31 ]

Rev como objetivo para terapias antivirales

Dado que la proteína Rev es absolutamente necesaria para la replicación del VIH-1 y se expresa en las primeras etapas de la infección, se ha sugerido que Rev es un buen objetivo para las terapias antivirales.

La leptomicina B (LMB) se une a CRM1, lo que impide la formación del complejo necesario para la exportación (CRM1/NES/RanGTP/RRE) y, en última instancia, reduce la producción de ARN empalmados incompletamente. [ 32 ] [ 33 ] Por lo tanto, no se producen las proteínas estructurales, que son necesarias para el ensamblaje del virión .

Se ha demostrado que varios compuestos orgánicos tienen la capacidad de dirigirse a la interacción Rev/RRE. La neomicina B, el catión difenilfurano y la proflavina son moléculas pequeñas que pueden impedir que Rev se una a la secuencia RRE. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Si Rev es incapaz de unirse al RRE en el pre-ARNm, el ARN no se exportará al citoplasma , lo que también resultará en la falta de las proteínas estructurales necesarias.

Otras terapias se dirigen a la proteína Rev en sí, ya que es un componente esencial de la infección por VIH-1 . M10 es una forma mutada de Rev y presenta una única sustitución de aminoácido ( ácido aspártico por leucina ). Si se administra a las células, Rev M10 competirá con la proteína Rev de tipo silvestre por el sitio de unión RRE y, por lo tanto, disminuirá las funciones celulares normales de Rev. [ 37 ]

El dihidrovaltrato también fue identificado como un congénere inhibidor de la exportación de Rev.

Referencias

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