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Articulo de referencia

Lípidos reforzados

Ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), normales y deuterados, para la síntesis de lípidos reforzados. Los átomos de hidrógeno (H) se muestran explícitamente donde se reemplazan p...

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Ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), normales y deuterados, para la síntesis de lípidos reforzados. Los átomos de hidrógeno (H) se muestran explícitamente donde se reemplazan por deuterio (D), en posiciones bis-alílicas propensas a la oxidación (entre dobles enlaces). "R" significa "radical", por ejemplo, hidrógeno o éster .

Los lípidos reforzados son moléculas lipídicas en las que algunos ácidos grasos contienen deuterio junto a los enlaces dobles . Pueden utilizarse para la protección de las células vivas al ralentizar la reacción en cadena debida al efecto isotópico sobre la peroxidación lipídica . [ 1 ] La bicapa lipídica de las membranas celulares y de los orgánulos contiene ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), que son componentes clave de dichas membranas. Cualquier proceso que aumente la oxidación de los AGPI o dificulte su reemplazo puede provocar enfermedades graves. Por consiguiente, el uso de lípidos reforzados que detienen la reacción en cadena de la peroxidación lipídica tiene potencial preventivo y terapéutico.

Ejemplos de lípidos reforzados

Existen varios ácidos grasos poliinsaturados que pueden reforzarse mediante deuteración. [ 2 ] Entre ellos se incluyen (los nombres de las versiones deuteradas reforzadas están separados por una barra):

Mecanismo de acción

El hidrógeno es un elemento químico con número atómico 1. Posee un protón y un electrón. El deuterio es el isótopo estable y más pesado del hidrógeno, presente en la naturaleza. El deuterio contiene un protón, un electrón y un neutrón, duplicando su masa sin alterar significativamente sus propiedades. Al sustituir el hidrógeno por deuterio, se obtienen compuestos deuterados de tamaño y forma similares a los compuestos de hidrógeno normales.

Uno de los tipos más perniciosos e irreparables de daño oxidativo infligido por las especies reactivas de oxígeno (ERO) a las biomoléculas implica la ruptura del enlace carbono-hidrógeno (abstracción de hidrógeno). En teoría, reemplazar el hidrógeno por deuterio "refuerza" el enlace debido al efecto isotópico cinético , y dichas biomoléculas reforzadas absorbidas por el cuerpo serán más resistentes a las ERO. [ 3 ]

Los lípidos reforzados con deuterio resisten la peroxidación lipídica no enzimática (LPO) mediante el efecto isotópico , un mecanismo no antioxidante que protege las membranas mitocondriales, neuronales y otras membranas lipídicas, reduciendo así considerablemente los niveles de numerosos productos tóxicos derivados de la LPO, como los carbonilos reactivos . [ 4 ] [ 5 ]

El tratamiento de las células con AGPI que contienen deuterio (AGPI-D) puede prevenir la ferroptosis. Este tratamiento detiene el proceso de autooxidación mediante el efecto isotópico cinético (EIC), como se muestra en la Tabla 1 [66]. La eficacia de los AGPI-D en la prevención de la ferroptosis se ha demostrado en modelos inducidos por erastina y RSL3, y ha mostrado resultados prometedores en diversos modelos de enfermedades, especialmente aquellos relacionados con trastornos neurodegenerativos. [ 6 ]

Investigación de laboratorio y con animales

El concepto de utilizar lípidos reforzados para inhibir la peroxidación lipídica se ha probado en numerosos modelos celulares y animales, entre los que se incluyen:

Investigación clínica

ataxia de Friedreich

Se realizó un ensayo clínico de fase I/II, doble ciego y controlado con comparador, sobre el uso de éster etílico del ácido D2 - linoleico (RT001) para la ataxia de Friedreich , patrocinado por Retrotope y Friedreich's Ataxia Research Alliance , para determinar el perfil de seguridad y la dosificación adecuada para ensayos posteriores. [ 11 ] El RT001 se absorbió rápidamente y se encontró que era seguro y tolerable durante 28 días a la dosis máxima de 9 g/día. Mejoró la carga de trabajo máxima y el consumo máximo de oxígeno en el grupo de prueba en comparación con el grupo de control que recibió dosis iguales de éster etílico del ácido linoleico normal, no deuterado. [ 12 ] Otro estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo comenzó en 2019. [ 13 ]

Distrofia neuroaxonal infantil

En el verano de 2018 se inició un estudio clínico abierto para la distrofia neuroaxonal infantil que evalúa a largo plazo la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de RT001, que, cuando se toma con alimentos, puede proteger las células neuronales de la degeneración. [ 14 ]

Neurodegeneración asociada a la fosfolipasa 2G6

En 2017, la FDA otorgó a RT001 la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la neurodegeneración asociada a la fosfolipasa 2G6 ( PLAN ). [ 15 ]

esclerosis lateral amiotrófica

En 2018, se administró RT001 a un paciente con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) bajo un "esquema de uso compasivo". [ 16 ]

parálisis supranuclear progresiva

En 2020, la FDA otorgó la designación de medicamento huérfano RT001 para el tratamiento de pacientes con parálisis supranuclear progresiva (PSP). La PSP es una enfermedad que implica la modificación y disfunción de la proteína tau; el mecanismo de acción de RT001 reduce la peroxidación lipídica y previene la muerte celular mitocondrial de las neuronas, la cual está asociada con el inicio y la progresión de la enfermedad. [ 17 ]

Lecturas adicionales

  • Shchepinov, Mikhail (2025). Rompiendo las cadenas del envejecimiento: un drama bioquímico . Cloister House Press. ISBN 978-1913460976.

Referencias

  1. ↑ Demidov, Vadim V. (1 de abril de 2020). "Lípidos esenciales deuterados de forma específica como nuevos fármacos contra la degeneración neuronal, retiniana y vascular". Drug Discovery Today . 25 (8): 1469– 1476. doi : 10.1016/j.drudis.2020.03.014 . PMID 32247036. S2CID 214794450 .  
  2. ↑ Shchepinov, MS (2020). "Deuteración de ácidos grasos poliinsaturados contra la neurodegeneración". Trends in Pharmacological Sciences . 41 (4): 236– 248. doi : 10.1016/j.tips.2020.01.010 . PMID 32113652. S2CID 211724987 .  
  3. ↑ Shchepinov, Mikhail S (2007). "Especies reactivas de oxígeno, efecto isotópico, nutrientes esenciales y mayor longevidad". Rejuvenation Research . 10 (1): 47– 59. doi : 10.1089/rej.2006.0506 . PMID 17378752 . 
  4. ↑ Hill S, Lamberson CR, Xu L, To R, Tsui HS, Shmanai VV, et al. (agosto de 2012). " Pequeñas cantidades de ácidos grasos poliinsaturados reforzados con isótopos suprimen la autooxidación lipídica" . Free Radical Biology & Medicine . 53 (4): 893– 906. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004 . PMC 3437768. PMID 22705367 .   
  5. ↑ Demidov, Vadim V. (abril de 2020). "Lípidos esenciales deuterados de forma específica como nuevos fármacos contra la degeneración neuronal, retiniana y vascular". Drug Discovery Today . 25 (8): 1469– 1476. doi : 10.1016/j.drudis.2020.03.014 . PMID 32247036. S2CID 214794450 .  
  6. ^ Scarpellini, Camilla; Klejborowska, Greta; Lanthier, Carolina; Hassannia, Behrouz; Vanden Berghe, Tom; Augustyns, Koen (2023). "Más allá de la ferrostatina-1: una revisión exhaustiva de los inhibidores de la ferroptosis" . Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 44 (12): S0165–6147(23)00182–7. doi : 10.1016/j.tips.2023.08.012 . hdl : 1854/LU-01HJ90DJVXAJ7NPCGA09GG3NFR . PMID 37770317 . 
  7. ↑ Shchepinov, MS; Chou, VP; Pollock, E.; Langston, JW; Cantor, CR; Molinari, RJ; Manning-Boğ, AB (2011). "El refuerzo isotópico de ácidos grasos poliinsaturados esenciales disminuye la degeneración nigroestriatal en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson". Toxicology Letters . 207 (2): 97– 103. doi : 10.1016/j.toxlet.2011.07.020 . PMID 21906664 . 
  8. ↑ Hatami, A.; Zhu, C.; Relaño-Gines, A.; Elias, C.; Galstyan, A.; Jun, M.; Milne, G.; Cantor, CR; Chesselet, MF; Shchepinov, MS (2018). "El ácido linoleico reforzado con deuterio reduce la peroxidación lipídica y atenúa el deterioro cognitivo en el modelo de ratón knock-in Q140 de la enfermedad de Huntington" . The FEBS Journal . 285 (16): 3002– 3012. doi : 10.1111/febs.14590 . PMID 29933522. S2CID 49379087 .  
  9. ↑ Raefsky, SM; Furman, R.; Milne, G.; Pollock, E.; Axelsen, P.; Mattson, MP; Shchepinov, MS (2018). "Los ácidos grasos poliinsaturados deuterados reducen la peroxidación lipídica cerebral y los niveles de péptido β-amiloide hipocampal, sin efectos conductuales discernibles en un modelo de ratón transgénico mutante APP/PS1 de la enfermedad de Alzheimer" . Neurobiology of Aging . 66 : 165–176 . doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2018.02.024 . PMC 5924637. PMID 29579687 .  
  10. ↑ Berbée JFP; Mol, IM; Milne, GL; Pollock, E.; Hoeke, G.; Lütjohann, D.; Monaco, C.; Rensen PCN; van der Ploeg LHT; Shchepinov, MS (2017). "Los ácidos grasos poliinsaturados reforzados con deuterio protegen contra la aterosclerosis al reducir la peroxidación lipídica y la hipercolesterolemia" . Aterosclerosis . 264 : 100–107 . doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.916 . PMID 28655430 . 
  11. ↑ Número de ensayo clínico NCT02445794 para "Primer estudio en humanos de RT001 en pacientes con ataxia de Friedreich" en ClinicalTrials.gov
  12. ↑ Zesiewicz T, Heerinckx F, De Jager R, Omidvar O, Kilpatrick M, Shaw J, Shchepinov MS (julio de 2018). "Ensayo clínico aleatorizado de RT001: señales tempranas de eficacia en la ataxia de Friedreich". Movement Disorders . 33 (6): 1000– 1005. doi : 10.1002/mds.27353 . PMID 29624723. S2CID 4664990 .  
  13. ↑ Número de ensayo clínico NCT04102501 para "Estudio para evaluar la eficacia, la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad de RT001 en sujetos con ataxia de Friedreich" en ClinicalTrials.gov
  14. ↑ Número de ensayo clínico NCT03570931 para "Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de RT001 en sujetos con distrofia neuroaxonal infantil" en ClinicalTrials.gov
  15. ↑ "La FDA de EE. UU. otorga la designación de medicamento huérfano a RT001 de Retrotope para el tratamiento de la neurodegeneración asociada a la fosfolipasa 2G6 (PLA2G6)" . Global Newswire . 2 de noviembre de 2017.
  16. ↑ Inacio P (18 de septiembre de 2018). "RT001 experimental ya está disponible para ELA bajo acceso ampliado" . Noticias de ELA hoy .
  17. ↑ "RT001 recibe la designación de medicamento huérfano para la parálisis supranuclear progresiva" . 23 de febrero de 2020.