Actividad intrínseca

La actividad intrínseca ( AI ) y _la eficacia máxima ( Emax ) se refieren a la capacidad relativa de un complejo fármaco - receptor para producir una respuesta funcional máxima. Esto debe distinguirse de la afinidad , que es una medida de la capacidad del fármaco para unirse a su diana molecular, y de la _EC50 , que es una medida de la potencia del fármaco y que es proporcional tanto a la eficacia como a la afinidad. Este uso de la palabra "eficacia" fue introducido por Stephenson (1956) ^{[ 1 ]} para describir la forma en que los agonistas varían en la respuesta que producen, incluso cuando ocupan el mismo número de receptores. Los agonistas de alta eficacia pueden producir la respuesta máxima del sistema receptor ocupando una proporción relativamente baja de los receptores en ese sistema. Existe una distinción entre eficacia y actividad intrínseca.

Los agonistas de menor eficacia no son tan eficientes para producir una respuesta del receptor unido al fármaco, al estabilizar la forma activa del receptor unido al fármaco. Por lo tanto, es posible que no puedan producir la misma respuesta máxima, incluso cuando ocupan toda la población de receptores, ya que la eficiencia de transformación de la forma inactiva del complejo fármaco-receptor al complejo fármaco-receptor activo puede no ser lo suficientemente alta como para evocar una respuesta máxima. Dado que la respuesta observada puede ser menor que la máxima en sistemas sin reserva de receptores de repuesto, algunos agonistas de baja eficacia se denominan agonistas parciales. ^{[ 2 ]} Sin embargo, vale la pena tener en cuenta que estos términos son relativos: incluso los agonistas parciales pueden aparecer como agonistas completos en un sistema/configuración experimental diferente, ya que cuando aumenta el número de receptores, puede haber suficientes complejos fármaco-receptor para producir una respuesta máxima, incluso con una baja eficacia individual de transducción de la respuesta. En realidad, hay relativamente pocos agonistas completos verdaderos o antagonistas silenciosos; Muchos compuestos que suelen considerarse agonistas completos (como el DOI ) se describen con mayor precisión como agonistas parciales de alta eficacia, ya que un agonista parcial con una eficacia superior al 80-90% es indistinguible de un agonista completo en la mayoría de los ensayos. De manera similar, muchos antagonistas (como la naloxona ) son, de hecho, agonistas parciales o agonistas inversos, pero con una eficacia muy baja (menos del 10%). Los compuestos considerados agonistas parciales tienden a tener una eficacia dentro de este rango. Otro caso lo representan los agonistas silenciosos, ^{[ 3 ]} que son ligandos que pueden colocar un receptor, típicamente un canal iónico, en un estado desensibilizado con poca o ninguna activación aparente del mismo, formando un complejo que posteriormente puede generar corrientes cuando se trata con un modulador alostérico. ^{[ 4 ]}

La actividad intrínseca de un agonista de prueba se define como:

${\displaystyle \mathrm {IA} ={\frac {\text{respuesta máxima al agonista de prueba}}{\text{respuesta máxima al agonista completo}}}}$^{[ 5 ] : 24}

RP Stephenson (1925–2004) fue un farmacólogo británico. ^{[ 6 ]} Históricamente, la eficacia se ha tratado como una constante de proporcionalidad entre la unión del fármaco y la generación de la respuesta biológica. ^{[ 7 ]} Stephenson definió la eficacia como:

${\displaystyle S=ep}$^{[ 5 ] : 25}

dónde${\displaystyle p}$es la proporción de receptores unidos al agonista (dada por la ecuación de Hill ) y${\displaystyle S}$es el estímulo para el sistema biológico. ^{[ 8 ]} La respuesta es generada por una función desconocida.${\displaystyle f(S)}$, que se supone hiperbólico . ^{[ 8 ]} Este modelo era posiblemente defectuoso, ya que no incorporaba el equilibrio entre el receptor unido al agonista inactivado y el receptor unido al agonista activado que se muestra en el modelo de del Castillo Katz.

Robert F. Furchgott mejoró posteriormente el modelo de Stephenson con la definición de eficacia, e, como

${\displaystyle S=\underbrace {\varepsilon [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }} _{e}\cdot p}$^{[ 8 ]}

dónde${\displaystyle \varepsilon }$es la eficacia intrínseca y${\displaystyle [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }}$es la concentración total de receptores.

Los modelos de eficacia de Stevenson y Furchgott han sido criticados y se han desarrollado muchos más. Los modelos de eficacia se muestran en Bindslev (2008). ^{[ 9 ] [ 10 ]}