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ARN que interactúa con Piwi

El ARN que interactúa con Piwi ( piRNA ) es la clase más grande de pequeñas moléculas de ARN no codificante expresadas en células animales. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los piRNA forman co...

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El ARN que interactúa con Piwi ( piRNA ) es la clase más grande de pequeñas moléculas de ARN no codificante expresadas en células animales. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los piRNA forman complejos de ARN- proteína a través de interacciones con proteínas Argonaute de la subfamilia Piwi . Estos complejos de piRNA participan principalmente en el silenciamiento epigenético y postranscripcional de elementos transponibles y otros transcritos espurios o derivados de repeticiones, pero también pueden participar en la regulación de otros elementos genéticos en células de la línea germinal . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Los piRNAs se crean principalmente a partir de loci que funcionan como trampas de transposones, las cuales proporcionan una especie de inmunidad adaptativa mediada por ARN contra expansiones e invasiones de transposones. [ 7 ] Se distinguen de los microARN (miRNA) por su tamaño (26–31 nucleótidos en comparación con 21–24 nt), la falta de conservación de la secuencia, su mayor complejidad y la independencia de Dicer para su biogénesis, al menos en animales. [ 5 ] [ 1 ] [ 2 ]

En 2001 se propuso la existencia de ARN de doble cadena capaces de silenciar elementos repetitivos, conocidos entonces como ARN pequeños de interferencia asociados a repeticiones (rasiRNA). [ 8 ] Para 2008, aún no estaba claro cómo se generaban los piRNA, pero se habían sugerido posibles métodos y era seguro que su vía de biogénesis es distinta de la de los miRNA y siRNA , mientras que rasiRNA ahora se considera una subespecie de piRNA. [ 9 ]

Características

Estructura propuesta del piRNA, con metilación 2′-O en el extremo 3′.

Los piRNAs se han identificado tanto en vertebrados como en invertebrados , y aunque la biogénesis y los modos de acción varían un poco entre especies, se conservan varias características. Los piRNAs no tienen motivos de estructura secundaria claros , [ 1 ] [ 10 ] debido a que la longitud de un piRNA varía entre especies (de 21 a 31 nucleótidos ), y el sesgo por una uridina 5' es común a los piRNAs tanto en vertebrados como en invertebrados. Los piRNAs en Caenorhabditis elegans tienen un monofosfato 5' y una modificación 3' que actúa para bloquear el oxígeno 2' o 3'; [ 11 ] esto también se ha confirmado que existe en Drosophila melanogaster , [ 12 ] pez cebra , [ 13 ] ratones , [ 14 ] y ratas . [ 13 ] Esta modificación 3' es una 2'-O-metilación; La razón de esta modificación no está clara, pero se ha sugerido que aumenta la estabilidad del piRNA. [ 13 ] [ 15 ]

Se han descubierto más de 50 000 secuencias únicas de piRNA en ratones y más de 13 000 en D. melanogaster . [ 16 ] Se cree que existen cientos de miles de especies diferentes de piRNA en mamíferos . [ 17 ]

Historia y lugares

A principios de la década de 1980, se descubrió que una sola mutación en el genoma de la mosca de la fruta podía activar específicamente todas las copias de un elemento similar a un retrovirus llamado Gypsy en la línea germinal femenina . El sitio de las mutaciones que hacían que estos Gypsies "bailaran" se denominó locus flamenco . En 2001, Aravin et al. propusieron que el silenciamiento mediado por ARN de doble cadena (dsRNA) está implicado en el control de los retrotransposones en la línea germinal y para 2003 había surgido la idea de que los vestigios de transposones podrían producir dsRNA necesarios para el silenciamiento de transposones "vivos". [ 8 ] La secuenciación del locus flamenco de 200 000 pb fue difícil, ya que resultó estar lleno de fragmentos de elementos transponibles (104 inserciones de 42 transposones diferentes, incluidos múltiples Gypsies), todos orientados en la misma dirección. De hecho, los piRNA se encuentran todos en grupos a lo largo de los genomas animales; Estos grupos pueden contener desde diez hasta miles de piRNAs que coinciden con diferentes fragmentos de transposones en fase. Esto dio lugar a la idea en 2007 de que en las líneas germinales se procesa un conjunto de piRNAs primarios a partir de largos transcritos monocatenarios codificados por grupos de piRNAs en la orientación opuesta a la de los transposones, de modo que los piRNAs pueden unirse y complementar los transcritos codificados por los transposones, desencadenando así su degradación. Cualquier transposón que se encuentre en la orientación correcta en dicho grupo hará que el individuo sea más o menos inmune a ese transposón, y dicha mutación ventajosa se propagará rápidamente por la población. Las mutaciones originales en el locus flamenco inhibieron la transcripción del transcrito maestro, desactivando así este sistema de defensa. [ 7 ] [ 18 ] [ 1 ] [ 19 ] [ 20 ]

Se conoce un ejemplo histórico de invasión y respuesta de Piwi: el transposón del elemento P invadió el genoma de Drosophila melanogaster a mediados del siglo XX y, mediante el cruzamiento, en pocas décadas todas las moscas de la fruta silvestres del mundo (aunque no las cepas de laboratorio reproductivamente aisladas) contenían el mismo elemento P. La represión de la actividad del elemento P, que se propagó casi simultáneamente, parece haber ocurrido a través de la vía del ARN que interactúa con Piwi. [ 21 ]

Los grupos de piRNA en los genomas ahora se pueden detectar fácilmente mediante métodos bioinformáticos . [ 22 ] Si bien los piRNA de D. melanogaster y vertebrados se han localizado en áreas que carecen de genes codificadores de proteínas , [ 9 ] [ 18 ] los piRNA en C. elegans se han identificado en medio de genes codificadores de proteínas. [ 11 ]

En mamíferos, los piRNAs se encuentran tanto en testículos [ 23 ] como en ovarios [ 24 ] , aunque parecen ser necesarios solo en machos [ 4 ] . En invertebrados, se han detectado piRNAs en las líneas germinales masculinas y femeninas [ 13 ] [ 17 ] .

A nivel celular, se han encontrado piRNAs tanto en el núcleo como en el citoplasma , lo que sugiere que las vías de los piRNAs pueden funcionar en ambas áreas [ 9 ] y, por lo tanto, pueden tener múltiples efectos. [ 25 ]

Clasificación

Hay al menos tres subfamilias de Argonaute (Ago) que se han encontrado en eucariotas . A diferencia de la subfamilia Ago que está presente en animales, plantas y levadura de fisión, la subfamilia Piwi solo se ha encontrado en animales. [ 26 ] RasiRNA se ha observado en Drosophila y algunos eucariotas unicelulares pero su presencia en mamíferos no se ha determinado, a diferencia de piRNA que se ha observado en muchas especies de invertebrados y vertebrados, incluidos los mamíferos; [ 27 ] sin embargo, dado que las proteínas que se asocian con rasiRNA se encuentran tanto en vertebrados como en invertebrados, es posible que exista rasiRNA activo y que aún no se haya observado en otros animales. Se han observado rasiRNA en Schizosaccharomyces pombe , una especie de levadura, así como en algunas plantas, ninguna de las cuales ha sido observada que contenga la subfamilia Piwi de proteínas Argonaute. [ 28 ] Se ha observado que tanto rasiRNA como piRNA están ligados por vía materna, pero más específicamente es la subfamilia de proteínas Piwi la que está ligada por vía materna y, por lo tanto, lleva a la observación de que rasiRNA y piRNA están ligados por vía materna. [ 29 ]

Biogénesis

El mecanismo de ping-pong para la biogénesis del extremo 5′ del rasiRNA.

La biogénesis de los piRNAs aún no se comprende completamente, aunque se han propuesto posibles mecanismos. Los piRNAs muestran un sesgo de cadena significativo, es decir, se derivan de una sola cadena de ADN , [ 1 ] y esto puede indicar que son el producto de largas moléculas precursoras monocatenarias. [ 2 ] Se sugiere que una vía de procesamiento primaria es la única vía utilizada para producir piRNAs paquiténicos ; en este mecanismo, los precursores de piRNA se transcriben dando como resultado piRNAs con tendencia a dirigirse a uridinas 5' . [ 30 ] [ 31 ] También se propone un mecanismo de 'ping pong' en el que los piRNAs primarios reconocen sus dianas complementarias y causan el reclutamiento de proteínas piwi . Esto da como resultado la escisión del transcrito en un punto a diez nucleótidos del extremo 5' del piRNA primario, produciendo el piRNA secundario. [ 31 ] Estos piRNAs secundarios se dirigen a secuencias que poseen una adenina en la décima posición. [ 30 ] Uno o ambos de estos mecanismos pueden estar actuando en diferentes especies ; C. elegans , por ejemplo, tiene piRNAs, pero no parece utilizar en absoluto el mecanismo ping pong. [ 17 ]

Un número significativo de piRNAs identificados en el pez cebra y D. melanogaster contienen adenina en su décima posición, [ 9 ] y esto se ha interpretado como una posible evidencia de un mecanismo biosintético conservado entre especies. [ 15 ] Se han identificado firmas de ping-pong en animales muy primitivos como esponjas y cnidarios, lo que apunta a la existencia del ciclo ping-pong ya en las primeras ramas de los metazoos. [ 32 ]

Ping Pong

La vía de ping-pong de los piRNA se propuso por primera vez a partir de estudios en Drosophila , donde los piRNA asociados con las dos proteínas Piwi citoplasmáticas, Aubergine (Aub) y Argonaute-3 (Ago3), exhibieron una alta frecuencia de complementariedad de secuencia en exactamente 10 nucleótidos en sus extremos 5′. [ 31 ] [ 33 ] Esta relación se conoce como la "firma de ping-pong" y también se observa en los piRNA asociados de las proteínas Mili y Miwi2 aisladas de testículos de ratón. La función propuesta de Ping-Pong en Drosophila o en ratón aún no se comprende, pero una hipótesis principal es que la interacción entre Aub y Ago3 permite un refinamiento cíclico de los piRNA que son más adecuados para dirigirse a secuencias de transposones activas. Los piRNA de Aub son principalmente antisentido para los transcritos de elementos transponibles y se cree que son el factor principal en la focalización de transcritos deletéreos a través de la complementariedad. Por el contrario, las secuencias de piRNA de Ago3 tienen predominantemente una orientación de sentido hacia los transcritos de elementos transponibles y se derivan del producto de la escisión de Aub del ARNm del transposón. Por lo tanto, los piRNA de Ago3 carecen de la capacidad de dirigirse directamente a los transcritos de elementos transponibles. En consecuencia, se propuso que los piRNA de Ago3 guían la producción de piRNA que se cargan en Aub al dirigirse a los transcritos de clústeres de piRNA recién exportados. Varias líneas de evidencia respaldan el efecto de Ago3 en la producción de piRNA de Aub, en particular al examinar el repertorio de piRNA en ovarios de Drosophila mutantes para Ago3 y la proteína Kumo/Qin con dominio Tudor. [ 34 ] [ 35 ]

El mecanismo molecular que sustenta el mecanismo Ping-Pong probablemente involucra varios factores asociados a la vía de los piRNA. Se informó que Qin coordina la carga de Ago3 con piRNA, además de interactuar con Aub y Ago3. [ 35 ] Sin embargo, también se demostró que la proteína Tudor krimper ( A1ZAC4 ) interactúa con Aub y Ago3 a través de sus dominios Tudor, mientras que también se une a sí misma a través de su dominio Krimper N-terminal. [ 36 ] Específicamente, Krimper interactúa con Ago3 en su estado sin piRNA, mientras que su interacción con Aub depende de la dimetilación simétrica de los residuos de arginina en la región N-terminal de Aub. [ 36 ] [ 37 ] En las células germinales de Silkmoth, se propuso que la proteína Vasa coordina el mecanismo Ping-Pong de Silkmoth Aub (Siwi) y Ago3. [ 38 ]

Es probable que el mecanismo del ping-pong esté coordinado principalmente por Krimper, pero factores como Kumo/Qin y Vasa, además de otros factores, tienen funciones necesarias en dicho mecanismo.

Biogénesis de piRNA por fases

En la línea germinal de Drosophila , las proteínas citoplasmáticas PIWI Aubergine (Aub) y Argonaute 3 (Ago3) participan en la amplificación ping-pong, mientras que los piRNA unidos a Piwi pueden dirigir el silenciamiento transcripcional en el núcleo. Mediante estrategias complementarias, dos estudios muestran que la escisión del objetivo de Aub y Ago3 desencadena la carga "en fases" de piRNA en Piwi. [ 39 ] [ 40 ] La fase comienza con la unión y escisión de un objetivo complementario por Aub o Ago3 asociado a un piRNA "respondedor". Una vez escindido, el transcrito objetivo se procesa posteriormente mediante un mecanismo que se cree que requiere la endonucleasa asociada a la mitocondria, Zucchini, lo que lleva a la carga de la proteína Piwi con fragmentos secuenciales del transcrito objetivo. De esta forma, la secuencia de piRNA "respondedor" Aub o Ago3 escinde una secuencia diana complementaria que luego se divide en intervalos periódicos de aproximadamente 27 nucleótidos, los cuales se incorporan secuencialmente a la proteína Piwi. Por lo tanto, el término "en fase" se refiere a la producción secuencial y no superpuesta a partir de un ARN precursor, en lugar de la escisión en un intervalo de nucleótidos fijo.

Una vez cargado con piRNA, Piwi entra en el núcleo de la célula germinal para silenciar cotranscripcionalmente los transcritos nacientes con complementariedad a su guía de piRNA. [ 41 ]

La producción de piRNA en fases no se limita a Drosophila . El análisis de intermediarios de piRNA sin procesar demostró la producción en fases de piRNA paquiténicos en ratones, y los análisis comparativos identificaron firmas consistentes con el procesamiento en fases dirigido por PIWI en diversos linajes animales. [ 42 ] [ 43 ]

La biogénesis de piRNA en fase es mecánicamente distinta de la producción de ARN pequeños de interferencia en fase de plantas (phasiRNA) . Los ARN pequeños de interferencia trans-activos de plantas se identificaron en 2004, y su procesamiento en fase se demostró en 2005, antes de que los piRNA fueran nombrados y caracterizados como una clase distinta de ARN pequeños asociados a PIWI en 2006. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] Los phasiRNA de plantas se producen a partir de ARN de doble cadena por proteínas similares a Dicer, mientras que los piRNA se generan a partir de precursores de cadena simple a través de vías independientes de Dicer.

Función

La amplia variación en las secuencias de piRNA y la función de piwi entre especies contribuye a la dificultad de establecer la funcionalidad de los piRNA. [ 47 ] Sin embargo, al igual que otros ARN pequeños , se cree que los piRNA están involucrados en el silenciamiento génico , [ 1 ] específicamente el silenciamiento de transposones . [ 48 ] La mayoría de los piRNA son antisentido a las secuencias de transposones, [ 3 ] [ 20 ] lo que sugiere que los transposones son dianas de los piRNA. En mamíferos, parece que la actividad de los piRNA en el silenciamiento de transposones es más importante durante el desarrollo del embrión , [ 30 ] y tanto en C. elegans como en humanos, los piRNA son necesarios para la espermatogénesis . [ 47 ]

silenciamiento de ARN

El piRNA tiene un papel en el silenciamiento de ARN a través de la formación de un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Los piRNA interactúan con las proteínas piwi que son parte de una familia de proteínas llamadas Argonautas . Estas son activas en los testículos de los mamíferos y son necesarias para el desarrollo de células germinales y células madre en invertebrados . Se ha descubierto que tres proteínas de la subfamilia piwi – MIWI, MIWI2 y MILI – son esenciales para la espermatogénesis en ratones. Los piRNA dirigen las proteínas piwi a sus objetivos de transposones. [ 30 ] Una disminución o ausencia de la expresión del gen PIWI está correlacionada con una mayor expresión de transposones. [ 9 ] [ 30 ] Los transposones tienen un alto potencial para causar efectos deletéreos en sus huéspedes [ 19 ] y, de hecho, se ha descubierto que las mutaciones en las vías de piRNA reducen la fertilidad en D. melanogaster . [ 18 ] Además, se cree que el piRNA y el ARN de interferencia pequeño endógeno (endo-siRNA) pueden tener una funcionalidad comparable e incluso redundante en el control de transposones en ovocitos de mamíferos . [ 20 ]

Los piRNA parecen afectar a metiltransferasas particulares que realizan las metilaciones necesarias para reconocer y silenciar los transposones, [ 30 ] pero esta relación no se comprende bien.

Efectos antivirales

En los dípteros, los piRNA derivados de virus de ARN de sentido positivo se identificaron por primera vez en las células de la lámina somática ovárica (OSS) de Drosophila . [ 49 ] Estudios experimentales posteriores han demostrado que la vía de los piRNA no es necesaria para la defensa antiviral en Drosophila melanogaster . [ 50 ] Sin embargo, en los mosquitos, la familia de proteínas PIWI se ha expandido [ 51 ] y algunas proteínas PIWI se han identificado como antivirales, como Piwi4. [ 52 ] Por lo tanto, las infecciones virales en mosquitos comúnmente producen piRNA derivados de virus en diversos virus de ARN de sentido positivo, [ 53 ] de sentido negativo [ 54 ] [ 52 ] y de ADN monocatenario. [ 55 ]

Efectos epigenéticos

Los piRNAs pueden transmitirse por vía materna, [ 13 ] y, según investigaciones en D. melanogaster , los piRNAs podrían estar involucrados en efectos epigenéticos de origen materno. [ 18 ] La actividad de piRNAs específicos en el proceso epigenético también requiere interacciones entre las proteínas piwi y HP1a, así como otros factores. [ 16 ]

Proteínas accesorias de la vía de los piRNA

Los análisis genéticos que examinan los defectos de fertilidad identificaron una serie de proteínas que no pertenecen al clado Piwi de Argonautas, pero que producen los mismos fenotipos de esterilidad que los mutantes de Piwi.

Proteínas del dominio Tudor de Drosophila

Muchos factores necesarios para la vía de los piRNA en Drosophila contienen dominios Tudor que se sabe que se unen a residuos de arginina dimetilados simétricamente (sDMA) presentes en los motivos de metilación de las proteínas Piwi. Las proteínas Piwi son dimetiladas simétricamente por el complejo metilosoma PRMT5, que consta de Valois (MEP50) y Capsulèen (dart5; PRMT5). [ 56 ] [ 57 ]

  • Tudor (Tud)
  • qin/kumo
  • Huso-E (SpnE)
  • Krimper
  • Tejas (Tej)
  • Vreteno (Vret)
  • Papi
  • Yb ( fs(1)Yb )
  • Hermano de Yb (BoYB)
  • Hermana de Yb (SoYB)

Proteínas de la vía piRNA de Drosophila no pertenecientes a la familia Tudor

  • Vasa
  • Maelstrom (Mael)

Proteínas de la vía piRNA nuclear de Drosophila

  • Rinoceronte (HP1D)
  • Punto muerto
  • Cierre
  • SetDB1 (sin huevos)
  • SuVar3–9

Investigación

Se han logrado avances importantes en el estudio de los piRNA gracias al uso de técnicas de secuenciación de nueva generación , como Solexa, 454 y la plataforma de secuenciación Illumina . Estas técnicas permiten el análisis de poblaciones de ARN altamente complejas y heterogéneas como los piRNA. Debido a su pequeño tamaño, la expresión y amplificación de ARN pequeños puede ser un desafío, por lo que se han desarrollado métodos especializados basados ​​en PCR para abordar esta dificultad. [ 58 ] [ 59 ] Sin embargo, la investigación también ha revelado que varios piRNA anotados pueden ser falsos positivos; por ejemplo, se consideró que la mayoría de los piRNA que se expresaban en tejidos somáticos no gonadales derivaban de fragmentos de ARN no codificante. [ 60 ]

Referencias

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  • PingPongPro : un software para encontrar firmas de ping-pong y actividad del ciclo de ping-pong.
  • Banco de piRNA : un recurso web sobre piRNA clasificados y agrupados.
  • proTRAC : un software para la detección, visualización y análisis probabilístico de clústeres de piRNA.
  • Clúster de piRNA – base de datos archivada el 11/10/2014 en Wayback Machine.